28 de agosto de 2014

¿Qué tienen en común una mosca, un gusano y el hombre?

¿Qué tienen en común una mosca, un gusano y el hombre?
FLICKR/DAVEFAYRAM

MADRID, 28 Ago. (EUROPA PRESS) -

   Una red de investigación multiinstitución llamada modENCODE ('the Model Organism ENCylopedia Of DNA Elements') ha publicado en la edición de este jueves de la revista 'Nature' tres documentos que mapean y comparan los genomas y epigenomas de los humanos y dos organismos modelo, la mosca 'Drosophila melanogaster' y el gusano 'Caenorhabditis elegans' en un detalle sin precedentes.

   El genoma que heredamos de nuestros padres moldea muchos aspectos de nuestras vidas, pero, además de nuestro genoma, tenemos un epigenoma que se establece durante el desarrollo y puede ser alterado por nuestros hábitos de vida, exposiciones ambientales y, tal vez, por los de nuestros padres y abuelos. El epigenoma consiste en etiquetas químicas en nuestro ADN y las proteínas que determinan si los genes se expresan o silencian.

   Esto significa que somos profundamente responsables de nuestra propia salud y que puede ser posible diagnosticar y tratar muchas enfermedades causadas por la desregulación de la expresión de genes en lugar de por las mutaciones genéticas. Entre estas patologías están el cáncer, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes y muchas enfermedades autoinmunes incurables y a menudo devastadoras.

   Aunque todas las células tienen el mismo genoma, las marcas epigenéticas cambian a lo largo del desarrollo, dando a una célula las características de una célula muscular y a otra las características de una célula nerviosa, en función del conjunto específico de genes expresados y silenciados por las marcas.

   Las moscas de la fruta pueden parecer muy diferentes de los seres humanos a la hora de ofrecer un modelo útil, pero más de la mitad de los genes asociados a los cánceres humanos y otras enfermedades genéticas se encuentran en su genoma y causan problemas similares cuando mutan, explica Sarah CR Elgin, profesora de Artes y Ciencias y de Biología en la Universidad de Washington en St. Louis, en Estados Unidos.

   Los genes pueden ser dañados por la radiación, productos químicos o errores en la replicación del ADN, y estos cambios en la secuencia de bases de nucleótidos (A, T, C y G) en el ADN son a veces perjudiciales. Pero los científicos han sabido desde hace mucho tiempo que la función de los genes se puede cambiar sin alterar las secuencias de ADN en sí, por ejemplo con la metilación del ADN y la modificación de las histonas.

   En el primer proceso, pequeñas etiquetas químicas, llamadas grupos metilo (CH3), están unidas directamente al ADN, por lo general a nucleótidos de citosina junto a nucleótidos de guanina. A menudo, la metilación de la citosina en la región alrededor del sitio de inicio para la expresión de un gen silencia el gen. Se cree que la metilación del ADN desempeña un papel en la regulación de la mayor parte del genoma humano y la desregulación de esta modificación se asocia con el cáncer y trastornos neurodegenerativos.

   En el segundo proceso, etiquetas químicas están asociadas a las histonas, proteínas especiales alrededor de las cuales se enrolla el ADN como el hilo en carretes. Las bobinas enrolladas, llamadas nucleosomas, son la subunidad básica de la cromatina, pero las cadenas de nucleosomas son sólo el primer nivel de la organización jerárquica del ADN. Las cadenas se enrollan sobre sí mismas para formar fibras de cromatina y luego doblarse una y otra vez para formar las estructuras compactas que llamamos cromosomas.

   Para ser leídos, los genes han de ser accesibles, y cuando el ADN está en su forma condensada o compactada, los genes son silenciados. Una manera en la que las células pueden abrir o cerrar el acceso a un gen es mediante la modificación de las histonas alrededor de las cuales se envuelve el ADN.

   Las histonas tienen colas largas que sobresalen del nucleosoma al que pequeños grupos químicos se pueden unir. Si las histonas están sin modificar, las colas de las histonas cargadas positivamente se unen fuertemente al ADN cargado negativamente. Algunas modificaciones químicas, como la unión de un grupo acetilo (COCH3-) a una cola de histona, ayudan a neutralizar la carga de la cola. La cola une el ADN de manera más flexible, la cromatina es más flexible y los genes en el ADN son más fáciles de transcribir.

   La acetilación es sólo una de muchos posibles modificaciones de las histonas. Aunque son posibles muchas combinaciones diferentes de marcas, en general, algunas combinaciones están asociadas con la transcripción activa de genes y otras están vinculadas con el silenciamiento de genes.

   El equipo de modENCODE que se centró en la cromatina determinó 25 modificaciones de las histonas a través de los genomas de líneas celulares cuidadosamente elegidas y etapas de desarrollo de la mosca y el gusano. El análisis por ordenador mostró que 16 de estas marcas podían agruparse en nueve "estados", cada uno asociado con un elemento funcional, como un promotor activo o una región de ADN silenciado llamada un cuerpo polycomb.

UN ENSAYO BIOLÓGICO PARA ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS

   Según un informe publicado el pasado junio, 66 empresas están desarrollando actualmente 78 medicamentos de terapia epigenética sólo para el cáncer humano. Elgin, cuyo laboratorio fue parte del equipo que analizó las marcas epigenéticas en la cromatina en líneas celulares seleccionadas y etapas de desarrollo de la mosca, se estremece un poco ante la idea porque el lenguaje de la epigenética está a lo largo de todo el genoma y los fármacos que escriben o borran estas marcas químicas podrían hacerlo indiscriminadamente, de forma que la terapia epigenética podría ser tan peligrosa como la quimioterapia, que actúa contra todas las células.

   "Se administra un fármaco a una persona por completo, ya que no sólo se llega a sus células tumorales -afirma--. Si se altera el nivel de activación de los genes, es necesario pensar en cuál podría ser el impacto en otras células". Según esta experta, es aquí donde los organismos modelos podrían ser de gran ayuda. Elgin tiene en mente realizar un bioensayo para enfermedades neurológicas causadas por lo que se llaman repeticiones de tripletes, una serie de tres nucleótidos que se repiten una y otra vez en una disposición en tándem.

   Una de estas repeticiones, por ejemplo, se produce dentro de una parte no codificante de un gen que produce una proteína llamada frataxina. En las personas sanas, el triplete puede repetirse hasta 60 veces, pero en algún momento se cruza un umbral y desencadena la maquinaria que intenta silenciar la repetición en el proceso de silenciamiento del gen. La pérdida de frataxina causa la ataxia de Friedreich, una enfermedad debilitante caracterizada por la pérdida de coordinación (ataxia) en los brazos y las piernas.

   "Lo que parece estar sucediendo -describe Elgin-- es que la maquinaria epigenética identifica repeticiones perjudiciales o aberrantes del ADN, intenta silenciarlas y termina silenciando el gen". Richard Festenstein, investigador del 'Imperial College de Londres', en Reino Unido, ha desarrollado recientemente un modelo de la ataxia de Friedreich en ratones, lo que demuestra que una repetición triple similar introducida en el genoma sería silenciada de manera parecida.

   Un modelo de este tipo en las moscas o los gusanos proporcionaría ventajas significativas para la detección de fármacos y micronutrientes por su impacto en el epigenoma, adelanta Elgin. Los organismos modelo ya han sido importantes en el desarrollo de nuestra comprensión básica de cómo funciona la vida, recuerda, y organismos modelos seguirán siendo relevantes a medida que se avanza en la era de la epigenética.