MADRID, 12 May. (EUROPA PRESS) -
Tras dos décadas de investigación, un nuevo estudio revela las causas genéticas de un síndrome raro que se manifiesta como la hipertensión (presión arterial alta) acompañado de dedos cortos (braquidactilia tipo E). Los resultados, publicados en la revista 'Nature Genetics', sugieren nuevas direcciones para la investigación de las causas de la hipertensión arterial en la población general.
Seis familias no relacionadas con el síndrome procedentes de todo el mundo --Estados Unidos, Turquía, Francia, América del Sur y Canadá-- todavía comparten mutaciones que se agrupan en una pequeña región de la fosfodiesterasa 3A (PDE3A). Los análisis funcionales señalan que las mutaciones cambian la resistencia de los vasos sanguíneos, un mecanismo poco apreciado para regular la presión arterial.
"Las perspectivas de este estudio también podrían conducir a una nueva estrategia terapéutica para la insuficiencia cardíaca, incluso en la gran mayoría de los pacientes con hipertensión que no tienen estas mutaciones", asegura Matthew Movsesian, cardiólogo que estudia PDE3.
Este experto y becario postdoctoral Fabrice Vandeput, ambos del Departamento de Medicina Interna de la Facultad de Medicina de la Universidad de Utah, en Estados Unidos, colaboraron con científicos del Centro de Investigación Clínica y Experimental (ECRC, por sus siglas en inglés) de la Facultad de Medicina Charité en Berlín, Alemania, que lideró el estudio multi-institucional.
La hipertensión tiene un vínculo bien documentado con menor esperanza de vida y es un importante factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares, la causa más común de muerte en todo el mundo. Aunque se sabe que los factores genéticos juegan un papel en la hipertensión, hasta la fecha, sólo se han asociado con la enfermedad los genes que regulan la ingesta de sal por el riñón, a pesar del hecho de que la mayoría de las personas con hipertensión no son sensibles a la sal en su dieta. La discrepancia sugiere que hay genes adicionales desconocidos que influyen en la hipertensión.
GENES RESPONSABLES DE LA HIPERTENSIÓN
Para buscar los genes responsables de la enfermedad, el equipo alemán se centró durante años en una amplia familia turca con el raro síndrome: la hipertensión y E braquidactilia (HTNB). Con el tiempo, encontraron cinco familias no relacionadas adicionales con la misma rara mezcla de los síntomas. Por lo general, los individuos afectados mueren de accidente cerebrovascular antes de la edad de 50 años si la hipertensión no se trata.
El equipo descubrió que cada una de las seis familias lleva una mutación diferente que se agrupa dentro de un pequeño tramo de cinco aminoácidos de la enzima PDE3A. Además, cada uno altera el código de aminoácidos de PDE3. Experimentos bioquímicos muestran estos cambios aumentan la actividad de la enzima. "Este hallazgo es demasiado loco para formarse --dice Friedrich Luft, director de la ECRC y autor del estudio--. Las mutaciones son asombrosas y eso es lo que hace de la genética divertida".
Determinar cómo las alteraciones influyen en la presión arterial no fue una tarea fácil, en parte porque la enzima reside en muchos tipos de células en el cuerpo. Una pista radicó en observar que una de ellas es la célula del músculo liso vascular (CMLV), que revisten los vasos sanguíneos. Los científicos aislaron las células madre mesenquimales de los individuos afectados y experimentalmente las impulsaron a convertirse en CMLV. Estos expertos observaron que las CMLV que llevan la mutación crecieron mucho más rápidamente que las células normales.
"Si CMLV son más densas, engordan las paredes de los vasos sanguíneos y deterioran la relajación --explica Luft--. Esto podría significar que PDE3A influye en la presión arterial cambiando la resistencia de los vasos sanguíneos". Aunque está por verificar la hipótesis en las familias afectadas, los resultados son la primera implicación de que el aumento de la actividad de PDE3 en CMLV podría ser una causa de la presión arterial alta.
Además de abrir nuevas vías para investigar la hipertensión, Movsesian cree que los hallazgos podrían llevar a mejorar el diseño de inhibidores de PDE3, que se dan a los pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada. Los inhibidores de PDE3 existentes mejoran la función cardiaca mediante el fortalecimiento de la contractilidad, pero tienen el desafortunado efecto secundario de aumentar el riesgo de muerte súbita cardiaca.
Podrían obtenerse nuevos conocimientos de observar la paradoja de que los pacientes con HTNB están protegidos de una de las consecuencias típicas de la hipertensión, la hipertrofia, el engrosamiento patológico de músculo del corazón.
"Si podemos entender cómo estas formas más activas de PDE3A protegen el corazón contra el desarrollo de la hipertrofia, podemos llegar a comprender cómo revertir eso --inhibir PDE3_aumenta la muerte cardiaca súbita", concluye Movsesian.
