25 de febrero de 2015

Una pequeña molécula podría ayudar a reducir el cáncer relacionado con el alcohol en población de riesgo

MADRID, 25 Feb. (EUROPA PRESS) -

   Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, Estados Unidos, han descubierto que al cambiar la selectividad de una enzima, se podría utilizar una molécula pequeña para disminuir la probabilidad de cánceres relacionados con el alcohol en una población de riesgo.

   Las enzimas son habilitadoras. Son partes altamente especializadas de la maquinaria celular encargadas de reunir a las moléculas para que sea más fácil que se produzcan las reacciones químicas. Algunas veces las enzimas son defectuosas y funcionan mal, lo que puede provocar enfermedad.

   En un estudio con ratones, los investigadores descubrieron una forma creativa de evitar los problemas causados por una enzima defectuosa. En concreto, utilizaron una molécula pequeña para "secuestrar" o cambiar la función de otra enzima de manera que imitara y compensara la función de la enzima errónea.

   "Hemos encontrado una molécula que puede llevar una enzima a realizar una nueva función", explica Daria Mochly-Rosen, profesora de Biología de Sistemas Químicos y autora de un artículo sobre el estudio que se publica este lunes en la edición digital de 'Proceedings of the National Academy of Sciences'.

En concreto, los investigadores encontraron que una molécula pequeña podría convertir una enzima de ser ineficaz en metabolizar el acetaldehído derivado del alcohol a ser muy eficaz en el proceso. Aunque esta molécula, Alda-89, no es adecuada para su uso en seres humanos debido a su toxicidad, el uso de esta enzima es una nueva ruta prometedora para el descubrimiento de fármacos, dijeron los investigadores.

Encontrar otras moléculas más seguras que pueden desviar enzimas podría ayudar a prevenir ciertos cánceres humanos y es el enfoque actual del laboratorio de Mochly-Rosen. Según Daniel Erlanson, que ha trabajado en la industria farmacéutica durante 17 años y es presidente y cofundador de Carmot Therapeutics, una compañía de biotecnología, en enfoque de este trabajo es " una manera muy inteligente de hacer frente a un trastorno genético que no ha recibido mucha atención".

   Cuando la mayoría de las personas y los animales consumen alcohol, el cuerpo lo digiere rápidamente a las pocas horas. Uno de los subproductos del metabolismo del alcohol es una sustancia química llamada acetaldehído, que,  según la Organización Mundial de la Salud, es un carcinógeno del grupo-1, lo que significa que hay un vínculo directo entre la exposición y el cáncer.

   Para la mayoría de la gente, el acetilaldehído no supone un riesgo para la salud, a pesar de que puede contribuir a los síntomas de la resaca, porque una enzima llamada ALDH2 lo convierte rápidamente a un ácido inocuo, pero en el caso de otras personas, el acetilaldehído es un gran problema.

   Estos indiviudos carecen de una versión de trabajo de ALDH2 debido a una mutación genética. La deficiencia de ALDH2 es la mutación genética más común en los seres humanos, que afecta a alrededor del 40 por ciento de los asiáticos del este, unos 560 millones de personas, o casi el 8 por ciento de la población mundial. Sin el funcionamiento de la enzima, el cuerpo no puede eliminar el acetaldehído tóxico rápidamente.

Cuando las personas con la mutación ALDH2 consumen cantidades moderadas de alcohol, experimentan síntomas que van desde enrojecimiento severo de la piel, problemas de funcionamiento, dolor de cabeza, náuseas y palpitaciones. Los individuos con la enzima ALDH2 defectuosa también corren un mayor riesgo de varios tipos de cáncer relacionados con el alcohol, como de  boca, garganta y sistema digestivo superior.

Entre las personas que portan la mutación, los no bebedores tienen el doble de probabilidades de desarrollar este tipo de cáncer, mientras que los grandes bebedores que también fuman tienen 100 veces más de riesgo. La mutación ALDH2 también se ha relacionado con el cáncer colorrectal, pulmón e hígado, probablemente debido a la elevada exposición al acetaldehído.

UNA SUSTANCIA TAMBIÉN PRESENTE EN LA SOJA Y EL YOGUR

"La exposición al acetilaldehído no sólo ocurre por beber alcohol, sino que también está presente en alimentos fermentados como la salsa de soja y yogur", destaca Che-Hong Chen, científico de investigación senior y principal autor del documento, añadiendo que cree que el peligro de la toxicidad del acetaldehído está infravalorado y es un gran riesgo para la salud pública para un gran segmento de la población de Asia Oriental.

   Otra enzima, ALDH3A1, contribuye mínimamente a metabolizar el alcohol, por lo que los investigadores querían ver si el uso de una molécula pequeña para modificar la función de ALDH3A1 podría aumentar su papel en el proceso. Para ello, los científicos se centraron en ratones con y sin la enzima ALDH2 defectuosa, empleando modelos informáticos para visualizar las formas de ALDH2 y ALDH3A1, ambas aldehído deshidrogenasas, enzimas que desintoxican aldehídos mediante la conversión en ácidos.

Los investigadores se centraron específicamente en lo que parecía el "sitio activo" de cada enzima. El sitio activo de una enzima es como el ojo de la cerradura: si una molécula se ajusta al sitio activo, la enzima cambia de forma en una manera que hace que una reacción química sea más fácil. Los investigadores compararon las formas de los sitios activos de ALDH2 y ALDH3A1 con una biblioteca de estructuras de moléculas pequeñas.

El compuesto más activo para ALDH3A1 era una pequeña molécula llamada Alda-89. Anteriormente, los investigadores habían identificado y estudiado otra molécula pequeña, Alda-1, que aumenta la actividad de la enzima ALDH2. Tras ser inyectados con alcohol, se dio ratones con y sin ALDH2 defectuoso sólo Alda-1, sólo Alda-89 o ambas moléculas pequeñas juntas para ver qué combinación cambia la actividad de ALDH3A1.

Alda-1 no fue eficaz por sí sola, sino junto con Alda-89, que impulsó la eliminación del acetilaldehído tóxico por ALDH3A1 en ambos grupos de ratones. "Es un hermoso estudio científico --resalta Erlanson--. Va desde la bioquímica muy fundamental y enzimología, a la biología estructural y la biología celular, y termina con el trabajo con animales. Es una hazaña".