11 de diciembre de 2014

Mutaciones genéticas raras aumentan el riesgo de ataque cardiaco temprano

MADRID, 11 Dic. (EUROPA PRESS) -

   Un equipo de investigadores del Instituto Broad, el Hospital General de Massachusetts y otras instituciones de investigación biomédica en Estados Unidos ha identificado mutaciones raras en un gen llamado APOA5 que aumentan el riesgo de sufrir un ataque cardiaco temprano en la vida de una persona. Estas mutaciones desactivan el gen APOA5 y también elevan los niveles en la sangre de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, un tipo de grasa.

   Los hallazgos de los investigadores, junto con otros descubrimientos genéticos recientes, específicamente, la identificación de mutaciones en el gen de protección APOC3 que reduce los niveles de triglicéridos y el riesgo de ataque al corazón, vuelven a centrar la atención en el metabolismo anormal de los triglicéridos como un factor de riesgo importante de ataque al corazón a cualquier edad. El trabajo se publica esta semana en la revista 'Nature'.

   "Nuestro resultado sobre APOA5 nos dice que más allá de los niveles de LDL, que son bien conocidos por contribuir al riesgo de ataque al corazón, anormalidades en el metabolismo de los triglicéridos también juegan un papel importante", resume Sekar Kathiresan, autor principal del estudio, miembro asociado de Broad y director de cardiología preventiva del Hospital General de Massachusetts. "Esto nos abre una ventana importante en la biología de la enfermedad y también sugiere potenciales nuevas vías para el desarrollo terapéutico", añade.

   Hay algunos paralelismos sorprendentes entre la obra de Kathiresan y un estudio similar llevado a cabo hace más de 40 años y publicado en 1973. Ese esfuerzo histórico, que fue dirigido por Joseph Goldstein y sus colegas, examinó varios cientos de personas de Seattle y Washington que habían sufrido un ataque al corazón antes de los 60 años de edad.

   Analizando los niveles de lípidos en la sangre, Goldstein y su equipo identificaron los altos niveles de colesterol total como la anomalía principal asociada con el infarto de inicio temprano. Ese trabajo estimuló décadas de investigación para tratar de desentrañar el papel de LDL, el principal portador de colesterol en el torrente sanguíneo, en la causa de la aterosclerosis, la progresiva acumulación de material graso en las paredes de los vasos sanguíneos que puede conducir a un ataque al corazón.

   Aquella investigación también llevó a que le concedieran un Premio Nobel a Goldstein y su colega Michael Brown. Curiosamente, en ese trabajo de 1973, la segunda anomalía más común observada por Goldstein y sus colegas fue triglicéridos elevados en sangre.

ANOMALÍAS MÁS HABITUALES DE LO QUE SE CREÍA

   Además de subrayar el papel de los triglicéridos altos en el riesgo de ataque al corazón, Kathiresan y sus colegas también han encontrado que las mutaciones del dañino receptor LDL son más frecuentes de lo que se creía, aproximadamente dos veces más habituales de lo que se había estimado en el estudio de Goldstein.

   "En 1973, el trabajo de Goldstein nos mostró qué tipos de lípidos en la sangre son los más importantes para el riesgo de ataque cardiaco temprano --resalta Kathiresan--. Ahora, después de secuenciar todos los genes en el genoma, podemos señalar directamente los genes específicos que son más importantes. Hay una notable coherencia entre las observaciones de hace 40 años y hoy en día".

   Los ataques al corazón son extremadamente comunes, de forma que, por ejemplo, en Estados Unidos, alguien sufre uno aproximadamente cada 34 segundos. A pesar de que la enfermedad es generalizada, tiende a producirse más tarde en la vida, con sólo alrededor del 5 por ciento de las personas que sufren un ataque al corazón en una edad relativamente joven, antes de los 50 años en el caso de los hombres y antes de los 60 años en las mujeres. Trágicamente, el primer signo de la enfermedad en esta minoría es a menudo un infarto devastador, causando daños importantes en el corazón y provocando una discapacidad severa, incluso la muerte.

   Kathiresan ha estado muy interesado durante mucho tiempo en la genética de un ataque al corazón de inicio temprano. En su trabajo actual, él y sus colegas realizaron un estudio basado en la secuenciación de ADN a gran escala, centrándose exclusivamente en la parte de la codificación de proteínas del genoma, llamado el exoma. Analizaron los exomas de aproximadamente 10.000 personas, de los cuales, la mitad habían sufrido un ataque cardiaco temprano y la otra mitad, no.

   Gracias al uso de este enfoque basado en el exoma, los investigadores se centraron en dos genes, LDLR y APOA5. Sus hallazgos implican un papel de múltiples mutaciones raras en el gen del receptor de LDL (LDLR) en el ataque cardiaco temprano, confirmando lo que ya es conocido tras décadas de investigación: que los altos niveles de LDL, el llamado colesterol "malo", es un factor clave de riesgo que aumenta las posibilidades de sufrir un ataque al corazón.

   El segundo gran descubrimiento, evidencia que vincula raras mutaciones en el gen APOA5, que codifica una apolipoproteína, y ataque cardiaco temprano, destaca el papel de los niveles de triglicéridos en un ataque al corazón. Kathiresan y sus colegas descubrieron que las personas que llevan mutaciones APOA5 tienen niveles más altos de triglicéridos en la sangre y unas dos veces más de riesgo de ataque al corazón.

   Aunque se había implicado a APOA5 previamente con la condición, ha sido preciso la resolución de la secuenciación de ADN a gran escala para hacer definitivamente la conexión entre APOA5 y el riesgo de ataque al corazón. "No hubiéramos logrado esta conexión crítica sin nuestro cuidadoso y disciplinado enfoque de secuenciación del exoma y posterior análisis de datos", afirma Stacey Gabriel, coautor del estudio y director de la Plataforma de Genómica del Instituto Broad.

   Junto con su reciente descubrimiento de otro gen de la apolipoproteína, APOC3, que también influye en los niveles de triglicéridos y las enfermedades del corazón, los hallazgos de Kathiresan apuntan a un papel importante de los triglicéridos en el riesgo de infarto. Además de aportar información nueva sobre la biología de la enfermedad, el trabajo sugiere un camino potencial para el desarrollo terapéutico futuro para las enfermedades del corazón.