8 de noviembre de 2019

Un medicamento en investigación obstaculiza el cáncer de pulmón en ratones

Un medicamento en investigación obstaculiza el cáncer de pulmón en ratones
Cáncer de pulmónFLICKR / MBR PRIZA - ARCHIVO

MADRID, 8 Nov. (EUROPA PRESS) -

Los científicos de la Universidad de Stanford y la Universidad de California-San Francisco han desarrollado un medicamento experimental que se dirige a un tipo de cáncer de pulmón actualmente no tratable responsable de generar aproximadamente 500.000 casos recién diagnosticados en todo el mundo cada año, según publican en 'Nature Medicine'.

Los investigadores desaceleraron la propagación de este cáncer en ratones al neutralizar una sola proteína que de lo contrario provocaría una reacción en cadena, causando un crecimiento desbocado. El documento es el resultado de una colaboración a largo plazo entre la bioingeniera de Stanford Jennifer Cochran y el investigador de cáncer de la UCSF, Alejandro Sweet-Cordero.

Los investigadores descubrieron que un tipo particular de proteína conocida como ligando se conecta con tres proteínas receptoras para crear condiciones favorables para la propagación de este cáncer. Luego, los investigadores diseñaron una versión señuelo de uno de estos receptores y lo colocaron en el sitio del tumor, donde interfirió con el mecanismo de crecimiento detrás del cáncer.

"Esta es la segunda vez que mostramos cómo diseñar una proteína señuelo efectiva y la usamos para inhibir el crecimiento tumoral en animales", señala Cochran, el presidente de Shriram del Departamento de Bioingeniería en Stanford, cuyo grupo desarrolló inicialmente esta estrategia en el pasado en experimentos dirigidos a los cánceres de ovario y de mama.

Fue ese trabajo anterior el que llamó la atención de Sweet-Cordero, entonces investigador del cáncer en la Escuela de Medicina de Stanford. En 2012, publicó un artículo que muestra cómo una proteína llamada CLCF1 inició una cadena de eventos que aceleraron el crecimiento en una de las tres variantes principales del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

"CLCF1 se une y activa tres proteínas que se encuentran en la superficie de las células tumorales, y juntas trabajan para promover el crecimiento del cáncer de pulmón", añade Sweet-Cordero, quien buscó a Cochran en 2013 para proponer que trabajen juntos.

La colaboración interdisciplinaria que establecieron continuó después de que Sweet-Cordero se uniera a la facultad de la UCSF a fines de 2016. Su equipo de investigación realizó un trabajo adicional que ayudó a proporcionar una comprensión detallada del mecanismo detrás del efecto de CLCF1 sobre el crecimiento tumoral. Además, un extenso trabajo sobre modelos de cáncer estableció que bloquear el ligando CLCF1 podría ser una estrategia efectiva para tratar el cáncer de pulmón.

Por su parte, Cochran y su equipo de bioingenieros descubrieron que diseñar un señuelo receptor para el cáncer de pulmón era mucho más complejo que su trabajo anterior con el cáncer de ovario y de mama. En esos casos, solo dos proteínas, un ligando y un receptor, tuvieron que interactuar para propagar el cáncer, y los bioingenieros buscaron detener ese proceso diseñando una versión mutada del receptor.

Pero como lo demostró la investigación de Sweet-Cordero, el crecimiento del tumor se aceleró por la interacción del ligando CLCF1 con tres proteínas receptoras. El cáncer comienza en las células epiteliales de los pulmones, que recubren la superficie de los pulmones. Estas células están anidadas dentro de células de soporte llamadas fibroblastos.

Las células epiteliales cancerosas inducen a los fibroblastos a liberar CLCF1, que recluta a los tres receptores en un orden específico: primero, CLCF1 se conecta con CNTFR, y luego este dúo atrae otras dos proteínas receptoras, gp130 y LIFR. Juntas, estas cuatro proteínas proporcionan combustible adicional al tumor. "Imagínese arrojando gasolina alrededor del fuego", apunta Sweet-Cordero.

Los bioingenieros de Cochran intentaron amortiguar las llamas creando un señuelo receptor basado en CNTFR, la segunda proteína de la cadena, pero tuvieron que hacerlo con cuidado. Si el señuelo CNTFR se emparejó con CLCF1, y estas dos proteínas reclutaron a los otros dos receptores, el remedio propuesto podría alimentar involuntariamente el crecimiento del cáncer.

"Tuvimos que diseñar un señuelo que hiciera dos cosas a la vez --explica Cochran--. Tuvo que unirse de manera preferencial estrechamente al CLCF1, eliminando cualquier CNTFR natural, y una vez bloqueado en su lugar, tuvo que repeler gp130 y LIFR".

Jun Kim, estudiante de doctorado en el laboratorio de Cochran, dirigió el trabajo minucioso de diseñar este señuelo de doble propósito. Piense en las proteínas como piezas de rompecabezas en movimiento que se unen para formar la maquinaria molecular del cuerpo.

Usando una variedad de técnicas de bioingeniería, Kim hizo ocho ajustes sutiles a la forma de CNTFR para aumentar la propensión del señuelo a unirse a CLCF1 mientras evitaba gp130 y LIFR.

César Márquez, un estudiante de doctorado y doctorado en Stanford que está completando su disertación en el laboratorio Sweet-Cordero, llevó a cabo una serie de experimentos para probar este señuelo receptor diseñado en ratones con cáncer de pulmón. Los experimentos establecieron que el señuelo neutralizó significativamente el crecimiento instigado por CLCF1 y ralentizó la propagación del cáncer.

Podría requerir varios años de desarrollo de fármacos y estudios en animales antes de que los investigadores puedan comenzar a probar este tratamiento en humanos.

Una vez en esa etapa, los investigadores confían en que podrán identificar a los pacientes con esta forma particular de cáncer de pulmón porque está asociada con mutaciones en un gen llamado KRAS. La presencia o ausencia del biomarcador KRAS puede identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse del medicamento señuelo del receptor.

Cochran destaca que su trabajo con Sweet-Cordero es parte de un esfuerzo a largo plazo para aumentar la cantidad de herramientas para combatir el cáncer.

Es demasiado pronto para saber si el tratamiento señuelo será efectivo en pacientes. Pero Cochran es optimista de que el medicamento será seguro para su uso en humanos, dado que no hubo evidencia de efectos secundarios tóxicos en ratones.

A este respecto, tiene los dedos cruzados, ya que un medicamento señuelo basado en su trabajo anterior con cáncer de ovario ya ha mostrado resultados prometedores en los primeros ensayos clínicos.

"Como muestran estos estudios, cuando combinamos el conocimiento detallado de un mecanismo de enfermedad en particular con la destreza de la bioingeniería, podemos lograr algunos resultados bastante poderosos", señala.

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