12 de septiembre de 2019

La inmunoterapia con células CAR-T puede tratar enfermedades del corazón

La inmunoterapia con células CAR-T puede tratar enfermedades del corazón
Célula humana durante su divisiónCSIC - ARCHIVO

MADRID, 12 Sep. (EUROPA PRESS) -

La terapia con células CAR-T, una forma de inmunoterapia que está emergiendo rápidamente y que usa las propias células de los pacientes para tratar ciertos tipos de cáncer, puede ser una opción de tratamiento viable para otra afección potencialmente mortal: la enfermedad cardíaca, según el primer estudio de este tipo, publicado en la revista 'Nature'.

Los investigadores de la Universidad de Pensilvania (Penn Medicine), en Estados Unidos, utilizaron células T genéticamente modificadas para atacar y eliminar los fibroblastos activados que contribuyen al desarrollo de la fibrosis cardíaca, un proceso de cicatrización que provoca rigidez cardíaca y disminución de la función del corazón.

El equipo encontró que se redujo significativamente la fibrosis cardíaca y restableció la función cardíaca en ratones con enfermedades cardíacas causadas por presión arterial alta.

"La capacidad de aprovechar las propias células de los pacientes para combatir el cáncer ha sido uno de los avances de investigación más prometedores de la última década, y estamos entusiasmados de encontrar formas de aprovechar este mismo tipo de tecnología para abordar otras enfermedades comunes", admite el autor Jonathan A. Epstein, vicedecano ejecutivo, director científico y profesor de investigación cardiovascular William Wikoff Smith.

"Si bien se necesita mucha más investigación antes de poder introducir este enfoque en el entorno clínico, esto marca un importante paso adelante en nuestros esfuerzos para tratar, y potencialmente revertir, una afección que acelera la progresión de la insuficiencia cardíaca", añade.

La enfermedad cardíaca es la principal causa de muerte en los Estados Unidos, y la fibrosis cardíaca excesiva es un factor importante en la progresión de muchas formas de enfermedad cardíaca. Se desarrolla después de una inflamación crónica o una lesión cardíaca, cuando los fibroblastos cardíacos, células que juegan un papel importante en la estructura del miocardio, la capa muscular media de la pared del corazón, se activan y comienzan a remodelar el miocardio mediante la deposición de la matriz extracelular.

La investigación ha demostrado que la eliminación de los fibroblastos cardíacos activados puede reducir la rigidez cardíaca, lo que facilita la relajación de los ventrículos. Sin embargo, no existen terapias que se dirijan directamente a la fibrosis excesiva, y muy pocas intervenciones han demostrado la capacidad de mejorar la función cardíaca y los resultados entre pacientes con insuficiencia cardíaca.

La terapia con células CAR-T, que implica modificar genéticamente las propias células T de un paciente para combatir enfermedades, se usa principalmente para tratar los cánceres de sangre, incluidos los tipos de linfoma y leucemia.

El Centro de Cáncer Abramson, de Penn Medicine, desarrolló lo que se convirtió en la primera terapia de células CAR-T aprobada en el mundo, 'Kymriah'. Impulsados por los recientes avances en el tratamiento del cáncer, los investigadores trataron de determinar la viabilidad del uso del enfoque de células CAR-T para apuntar y atacar los fibroblastos cardíacos activados que contribuyen a la fibrosis.

Como primer paso, los investigadores lanzaron un experimento de prueba de concepto genético utilizando ratones que pueden expresar un antígeno artificial (OVA) en fibroblastos cardíacos.

Los ratones fueron tratados con agentes para modelar la enfermedad cardíaca hipertensiva, una condición asociada con hipertrofia ventricular izquierda (agrandamiento o engrosamiento de las paredes del corazón), disfunción sistólica y diastólica (bombeo de sangre dentro y fuera del corazón) y fibrosis cardíaca generalizada.

Para seleccionar selectivamente las proteínas OVA que expresan fibroblastos cardíacos, el equipo trató a una cohorte de ratones con células T CD8 + diseñadas que expresan un receptor de células T afines contra el péptido OVA.

En cuatro semanas los ratones que fueron tratados con las células rediseñadas tuvieron significativamente menos fibrosis cardíaca, mientras que los ratones en los grupos de control todavía tenían fibrosis generalizada.

Después de establecer la viabilidad de este enfoque, los investigadores buscaron identificar una proteína expresada específicamente por fibroblastos activados para que pudieran programar las células T genéticamente modificadas para reconocer y atacar.

Utilizando una base de datos de secuencias de ARN, el equipo analizó los datos de expresión génica de pacientes con enfermedades cardíacas e identificó el objetivo: la proteína de activación de fibroblastos (FAP), una glucoproteína de la superficie celular.

Luego, los investigadores transfirieron células CAR-T diseñadas a ratones después de una y dos semanas, con el objetivo de apuntar y agotar los fibroblastos cardíacos que expresan FAP. En un mes, los investigadores vieron una reducción significativa de la fibrosis cardíaca en los ratones que fueron tratados con las células modificadas, así como mejoras en la función diastólica y sistólica.

Los investigadores señalan que se necesitan estudios adicionales para confirmar que la FAP sea el objetivo óptimo y para garantizar que se minimicen los riesgos de seguridad.

"Hemos visto un enorme progreso en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer mediante el uso de células T modificadas. Nuestros hallazgos sugieren que este enfoque puede extenderse más allá del cáncer y servir como un tratamiento efectivo para la enfermedad cardíaca", añade el primer autor Haig Aghajanian, un miembro del laboratorio de Epstein.

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