12 de agosto de 2020

Identifican la molécula que controla la inflamación

Identifican la molécula que controla la inflamación
Molécula alzheimer en ratones, laboratorio - CSIC - ARCHIVO

MADRID, 12 Ago. (EUROPA PRESS) -

Los investigadores de la Escuela de Medicina Perelman, de la Universidad de Pensilvania, en Estados Unidos, han identificado una proteína, la histona deacetilasa 3 (HDAC3), como la que controla la respuesta inflamatoria del sistema inmunológico a la infección, según publican en la revista 'Nature'.

Utilizando tanto células cultivadas especialmente como modelos de pequeños animales, encontraron que la HDAC3 está directamente involucrada en la producción de agentes que ayudan a matar patógenos dañinos así como en la restauración de la homeostasis, el estado de equilibrio del cuerpo.

Este trabajo muestra que algunos de los métodos que se están probando para combatir el cáncer y la inflamación dañina, como la sepsis, que apuntan a moléculas como la HDAC3, podrían en realidad tener consecuencias involuntarias y mortales.

"Nuestro trabajo muestra que la HDAC3 es clave para la respuesta inmunológica innata debido a las responsabilidades del yin y el yang, tanto para desencadenar como para reducir la inflamación", señala el autor principal Mitchell A. Lazar, director del Instituto para la Diabetes, la Obesidad y el Metabolismo (IDOM).

"Ahora que entendemos esto, está mucho más claro qué es lo que hay que atacar cuando se prueban y usan medicamentos para contrarrestar una inflamación potencialmente mortal", añade.

La inflamación es un mecanismo de defensa altamente complejo empleado por el sistema inmunológico innato, lo que significa que es algo con lo que alguien nace y no se adquiere después como otras partes del sistema inmunológico.

Aunque la inflamación se reconoce por la aparición de hinchazón, también incluye cambios en el flujo sanguíneo y la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la migración de los glóbulos blancos. Cuando está bien orquestada, la respuesta inflamatoria debe localizar y eliminar el peligro de forma rápida y precisa antes de remitir a los procesos antiinflamatorios que ayudan a la eliminación de los tejidos dañados para que el cuerpo pueda empezar a curarse y repararse.

Sin embargo, la respuesta inflamatoria del cuerpo también podría dañarlo. Por lo tanto, cuando este aumento y disminución de los factores inflamatorios no se controla, se pueden desarrollar enfermedades como el cáncer, las enfermedades cardíacas, la diabetes e incluso la COVID-19.

Demasiada inflamación puede causar cosas como el shock séptico, que provoca múltiples fallos en los órganos del cuerpo debido a una "tormenta de citoquinas" incontrolada, un fenómeno que también se ha reportado ampliamente en pacientes infectados con COVID-19.

Por lo tanto, el descubrimiento del HDAC3 como orquestador inflamatorio tiene amplias implicaciones. En el estudio, los investigadores utilizaron múltiples tecnologías genómicas avanzadas para aislar y localizar el HDAC3.

Esta proteína funciona en gran medida como una enzima, que es un catalizador que provoca diferentes reacciones en el cuerpo. El equipo pudo descubrir el mecanismo por el cual cambia entre sus diferentes estados enzimáticos, una habilidad que le permite tanto activar como reprimir la respuesta a la inflamación, un tipo de existencia yin y yang.

Para probar lo que la enzima hacía en la práctica, los investigadores observaron cómo los modelos de ratones respondían a una toxina de tres maneras diferentes. En primer lugar, observaron modelos que carecían de HDAC3 en sus macrófagos, las células que el sistema inmunológico utiliza para destruir las presencias dañinas dentro del cuerpo. Allí se observaron altos niveles de protección contra la toxina infecciosa.

En diferentes modelos, cuando la HDAC3 estaba presente y se le permitía operar sus funciones enzimáticas típicas, había una protección moderada y una mortalidad que se ajustaba a lo que se esperaba cuando este tipo de toxina estaba presente.

Pero en el tercer modelo, cuando las actividades enzimáticas del HDAC3 se bloquearon totalmente al sustituirlo por una forma mutante de sí mismo, la letalidad se disparó y se produjo una sepsis.

"Demostramos que son las funciones no enzimáticas del HDAC3, anteriormente subestimadas, las responsables de la producción de la tormenta de citoquinas y del aumento de la letalidad", señala el autor principal del estudio, Hoang C. B. Nguyen, estudiante de doctorado en el Laboratorio Lazar de la Escuela de Medicina Perelman.

"Las funciones enzimáticas del HDAC3, por otro lado, ayudan a 'apagar' las funciones no enzimáticas --continúa--. Cuando las funciones no enzimáticas existen de forma aislada, no se controlan y son perjudiciales".

Pero todo esto sólo se aplica a HDAC3 en los macrófagos. Mientras que la falta de moléculas de HDAC3 en esas células del sistema inmunológico produjo el mejor resultado, los esfuerzos para eliminarlo totalmente del cuerpo humano podrían ser desastrosos, ya que ayuda a formar las células que el cuerpo necesita para vivir.

En el futuro, los investigadores esperan que su trabajo informe el trabajo que se está haciendo a nivel farmacéutico. Se ha hecho hincapié en los inhibidores de la HDAC como método para combatir el cáncer y la inflamación.

"Ha sido una tradición dirigirse a las funciones enzimáticas de las moléculas de HDAC durante décadas, pero queremos llamar la atención sobre las funciones no enzimáticas que deberían ser dirigidas en su lugar --añade Nguyen--. En palabras del propio Confucio, que introdujo el sistema de filosofía del Yin y el Yang, 'No uses un cañón para matar un mosquito,' ya que podría hacer más daño que bien".

Actualmente, los hallazgos de este estudio también pueden tener algunas implicaciones para el tratamiento.