Identifica el papel de una proteína en la respuesta del cerebro al estrés

Identifica el papel de una proteína en la respuesta del cerebro al estrés
15 de junio de 2018 FLICKR/::: MER ::: - ARCHIVO

MADRID, 15 Jun. (EUROPA PRESS) -

Un estudio dirigido por investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, identificó un papel crítico para una proteína llamada factor 9 similar a Kruppel (Klf9) en la respuesta del cerebro al estrés, que tiene implicaciones para proteger contra los efectos del estrés en condiciones como la depresión mayor y trastorno por estrés postraumático (TEPT).

En un artículo sobre su trabajo publicado en 'Cell Reports', el equipo describe que el bloqueo de los efectos de Klf9 antes pero no durante o después de la inducción del estrés protegía a los ratones de los efectos perjudiciales del estrés en las estructuras cerebrales llamadas espinas dendríticas y en los subsiguientes comportamientos de los animales.

"Hemos identificado un factor de transcripción sensible al estrés, Klf9, cuyos niveles en el hipocampo median en los efectos perjudiciales del estrés crónico sobre la conectividad neuronal y las respuestas al miedo", dice el autor principal del informe, Amar Sahay, del Centro de Medicina Regenerativa y del Departamento de Psiquiatría de MGH.

"Nuestros colegas en el Centro Médico de la Universidad de Columbia, dirigido por la doctora Maura Boldrini, también descubrieron que este factor está elevado en el hipocampo de mujeres con trastorno depresivo mayor que habían estado expuestas a graves eventos estresantes", agrega este experto.

Los eventos traumáticos y estresantes desencadenan la liberación de hormonas del estrés, incluidos los esteroides llamados glucocorticoides, cuya liberación mantenida puede alterar la estructura del hipocampo, la estructura del cerebro en la que se codifican los recuerdos. Se ha demostrado que estas alteraciones, que se han visto en el cerebro de personas con trastorno de estrés postraumático, afectan el procesamiento del cerebro de los recuerdos estresantes, lo que puede generar respuestas temerosas a estímulos inocuos.

Entre las alteraciones del hipocampo se encuentran los cambios en el número y la estructura de las espinas dendríticas, pequeñas protuberancias de las neuronas que reciben señales de las células adyacentes y las transmiten a través de la neurona. Pero se ha sabido poco sobre los factores de transcripción sensibles al estrés que regulan la remodelación de la espina dendrítica.

AUMENTO DE LA PROTEÍNA EN EL ESTRÉS AGUDO, PERO NO EN EL CRÓNICO

Estudios previos han indicado que el estrés agudo induce la expresión de Klf9, y se sabe que el factor está elevado en una estructura hipocampal llamada circunvolución dentada de individuos con depresión mayor. Para investigar el posible papel de Klf9 en la remodelación inducida por el estrés de las espinas dendríticas y la respuesta al miedo, los investigadores desarrollaron una cepa de ratón modificada genéticamente en la que puede silenciarse la expresión de Klf9 en el hipocampo.

Aunque sus experimentos mostraron que la expresión de Klf9 aumentaba en el hipocampo y las estructuras adyacentes debido al estrés agudo --inducido mediante la restricción física de los ratones durante varias horas--, esa elevación no continuó cuando el estrés se volvió crónico, después de que el protocolo de restricción se repitió durante diez días.

En animales en los que Klf9 no fue silenciado, dos protocolos de inducción de estrés tuvieron diferentes efectos en machos y hembras. El tratamiento diario con glucocorticoides corticosterona durante cinco semanas alteró la respuesta al miedo en los machos, lo que los llevó a "generalizar" recuerdos temerosos en situaciones diferentes a aquellas en las que habían aprendido a esperar una sensación desagradable, pero no a las hembras.

El protocolo de restricción crónica aumentó las respuestas temerosas en las hembras, pero no en los machos. El silenciamiento de la expresión de Klf9 antes del protocolo de estrés bloqueó ambas respuestas específicas del sexo al estrés crónico y también evitó la ampliación de las espinas dendríticas que se observó en ratones que expresan Klf9 expuestos al estrés, tanto machos como en hembras. Sin embargo, el silenciamiento de Klf9 después del protocolo inicial de estrés específico de género no previno respuestas de miedo alteradas después de que la inducción de estrés se repitiera en hombres o mujeres.

Estudios previos de tejidos del hipocampo de pacientes con depresión mayor habían encontrado una expresión elevada de Klf9, pero no habían investigado el posible impacto del sexo, el tratamiento de la depresión y los acontecimientos recientes. El equipo de Columbia, dirigido por Maura Boldrini, analizó tejidos de 12 personas con depresión mayor no tratada que habían muerto repentinamente (10 por suicidio) y también habían experimentado eventos graves y estresantes poco antes de su muerte.

La expresión de Klf9 aumentó en la circunvolución dentada de las mujeres, pero no de los hombres, y su incremento dependió de la gravedad del reciente evento estresante. "Aunque se sabe que las mujeres son más propensas a la depresión mayor y el TEPT, se conoce poco sobre las bases moleculares de las diferencias sexuales que subyacen a la vulnerabilidad y la resiliencia al estrés y las psicopatologías relacionadas con el estrés", dice Sahay, profesor asociado de Psiquiatría en la Escuela de Medicina de Harvard y miembro principal de la Facultad del Instituto de Células Madre de Harvard.