8 de marzo de 2019

Un gran patrón de mutación en el cáncer se produce en ráfagas

Un gran patrón de mutación en el cáncer se produce en ráfagas
HOSPITAL DEL MAR/SINC

MADRID, 8 Mar. (EUROPA PRESS) -

Investigadores han creado un gran recurso para investigar los mecanismos biológicos que causan el cáncer. Científicos del Instituto Wellcome Sanger, en Reino Unido, y sus colaboradores identificaron qué patrones de daño en el ADN, las huellas mutacionales que representan los orígenes del cáncer, estaban presentes en más de mil líneas celulares de cáncer humano.

También revelaron que un patrón de mutación importante encontrado en el cáncer humano, previamente vinculado a una respuesta inmune que combate el virus, ocurrió en ráfagas en líneas celulares de cáncer con largos periodos de silencio en el medio, pero la causa de estas ráfagas mutacionales sigue siendo misteriosa.

Publicado este jueves en la revista 'Cell', el recurso permitirá a los científicos estudiar qué causa las mutaciones que conducen al desarrollo del cáncer, directamente en las células cancerosas humanas. Entender mejor estos procesos mutacionales podría ayudar a los investigadores a encontrar nuevas vías para la investigación hacia la prevención y el tratamiento del cáncer.

Todos los cánceres son causados por mutaciones del ADN, y estas mutaciones forman huellas moleculares en el ADN llamadas firmas mutacionales. Se han encontrado más de 50 firmas diferentes, muchas de las cuales están causadas por factores externos, por ejemplo, la exposición a la luz ultravioleta o el consumo de tabaco. Otras se deben a factores dentro de la célula, como el fallo de los mecanismos de reparación del ADN. Sin embargo, las causas de muchas firmas mutacionales se desconocen y son extremadamente difíciles de estudiar experimentalmente.

Los científicos estudiaron las secuencias genómicas de 1.001 líneas celulares de cáncer humano y 577 injertos de cánceres humanos, incluidos los modelos más utilizados en la investigación del cáncer y las pruebas terapéuticas. Usaron todas las firmas de mutación conocidas y catalogaron qué hella está presente en cada modelo de cáncer. Este recurso permitió a los investigadores elegir líneas celulares específicas y estudiar cómo cada patrón mutacional cambiaba con el tiempo en las células cancerosas.

"MUTAGÉNESIS EPISÓDICA"

Encontraron que las firmas mutacionales de factores externos conocidos como fumar o la luz UV dejaron de crearse en las líneas celulares, mientras que la mayoría de las firmas asociadas con factores dentro de la célula continuaron generándose, y a una velocidad constante. Sin embargo, sorprendentemente, descubrieron que dos firmas mutacionales comunes asociadas con una proteína de edición de ADN conocida como APOBEC, en realidad se encendían y apagaban con el tiempo en líneas celulares, un fenómeno que denominaron "mutagénesis episódica".

Las enzimas de edición de ADN de APOBEC forman parte del sistema inmunitario innato y nos protegen de las infecciones al provocar mutaciones en virus como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), lo que deja las firmas mutacionales de APOBEC en los genomas virales. Las firmas similares a APOBEC son un patrón de mutación importante en los cánceres, que se encuentran en más del 70 por ciento de los tipos de cáncer.

Una teoría para esto es que los virus o la inflamación podrían activar las enzimas para mutar el genoma humano en lugar del virus. Sin embargo, las líneas celulares no están sujetas a inflamación y no se encontraron virus, lo que sugiere que están involucrados otros factores. Es importante destacar que las líneas celulares que generan estas y otras firmas a lo largo del tiempo ahora pueden utilizarse por parte de los investigadores para estudiar las causas subyacentes de las mutaciones en el cáncer.

La doctora Mia Petljak, primera autora del artículo del Instituto Wellcome Sanger, afirma: "Las firmas mutacionales en el ADN humano representan rastros de los procesos mutacionales que ocurrieron en el pasado. En el primer estudio sistemático de firmas mutacionales en líneas celulares a lo largo del tiempo, descubrimos que las firmas previamente asociadas con las enzimas APOBEC fueron las únicas mutaciones que surgieron en ráfagas de actividad. Las líneas celulares que continúan generando APOBEC asociadas, y otras, firmas a través del tiempo que ahora nos proporcionan a nosotros y a otros grupos un conjunto de herramientas poderosas para estudiar las causas fundamentales del cáncer humano: los orígenes de las mutaciones".

El doctor Peter Campbell, autor del Instituto Wellcome Sanger, añade: "Al glosar más de mil líneas celulares de cáncer disponibles públicamente con información sobre firmas de mutaciones, hemos proporcionado el mayor recurso para investigar experimentalmente los mecanismos biológicos que subyacen a estas firmas. Ahora, los investigadores podrán elegir la línea celular correcta para trabajar y eliminar sistemáticamente los genes individuales para estudiar cómo afecta esto a la generación de cualquier firma mutacional a lo largo del tiempo".

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