3 de mayo de 2017

Fallos en la replicación del genoma que pueden ser útiles contra el cáncer

Fallos en la replicación del genoma que pueden ser útiles contra el cáncer
S. RODRÍGUEZ-ACEBES, J. MÉNDEZ. CNIO

MADRID, 3 May. (EUROPA PRESS) -

Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto un fallo en la replicación del genoma que puede provocar la malignización celular pero también se podría utilizar para acabar con las células tumorales.

En concreto, según detallan en la revista 'Cell Reports', han visto que la cooperación de dos proteínas llamadas CDC6 y CDT1 es esencial para la duplicación normal del ADN mientras que su sobreexpresión provoca que el material genético se replique de forma excesiva, describiendo por primera vez las consecuencias de este fenómeno en mamíferos.

La estabilidad del genoma reside en gran parte en la precisión del proceso de replicación del ADN. Pero la exposición a luz UV o a ciertos productos tóxicos hace aumentar los errores en la copia, que pueden provocar la muerte o la malignización de la célula.

Estudios epidemiológicos previos han demostrado que hasta dos tercios de las mutaciones tumorales tienen lugar como consecuencia de errores en la replicación.

"A grandes rasgos, hay tres cosas que pueden ir mal en la replicación del genoma. Que haya demasiadas mutaciones, que la célula entre en replicación de forma prematura, sin estar preparada para hacerlo y, por último, que replique de más", según ha explicado el jefe del Grupo de Replicación del ADN del CNI, Juan Méndez, responsable del estudio.

Para evitar estas situaciones existen mecanismos de control sobre todos los puntos críticos del proceso, como las proteínas CDC6 y CDT1, que se encargan de ensamblar la maquinaria replicativa responsable de la copia de los 2 metros de ADN que contiene cada célula.

Una vez acabado el proceso, estas proteínas son inhibidas bioquímicamente ya que en caso de mantenerse activas, podrían iniciar de nuevo el proceso de replicación, con graves consecuencias para la célula.

En organismos unicelulares como la levadura, la re-replicación de ADN hace aumentar la frecuencia de amplificación génica, una alteración común en las células cancerosas.

UNA COMBINACIÓN LETAL

Méndez y su grupo han utilizado ratones modificados genéticamente para demostrar que cuando CDC6 y CDT1 se acumulan a niveles muy altos, se produce re-replicación de ADN en algunos tipos celulares, afectando a la funcionalidad de los tejidos.

Los animales que sobreexpresan una u otra proteína no presentan problemas en la replicación pero aquellos con niveles excesivos de CDC6 y CDT1 no sobreviven más de dos semanas, afectados sobre todo por la pérdida de las células responsables de la regeneración del tejido gastrointestinal.

"Los estudios celulares anteriores apuntaban en la dirección de que la desregulación de CDT1 era suficiente para inducir re-replicación", explica Méndez. Sin embargo, en los estudios 'in vivo' vieron que "la mayor parte de los tejidos necesitan la combinación de las dos proteínas".

"Las células cancerosas normalmente tienen un nivel basal de CDC6 muy alto, que se corresponde con su alta tasa de proliferación", según Méndez, que cree que en estas células sería relativamente sencillo inducir la re-replicación aumentando solamente los niveles de CDT1, que no afectaría a las células normales.

Por ello, ahora están empleando fármacos para aumentar los niveles de esta proteína y ver si, a la luz de los resultados obtenidos hasta ahora, es posible inducir re-replicación letal en las células cancerígenas de forma selectiva y, de ese modo, provocar su eliminación del organismo.