5 de abril de 2019

Un estudio de médula espinal de alta resolución revela cómo avanza la ELA a nivel genético y celular

Un estudio de médula espinal de alta resolución revela cómo avanza la ELA a nivel genético y celular
S. MANIATIS ET AL./SCIENCE 2019

MADRID, 5 Abr. (EUROPA PRESS) -

Experimentos precisos han revelado por primera vez cómo la enfermedad de Lou Gehrig, o esclerosis lateral amiotrófica (ELA), progresa a nivel genético y celular. El trabajo abre nuevas vías para desarrollar tratamientos potenciales para la enfermedad, que afecta a alrededor de 450.000 personas en todo el mundo.

"Esta es una visión completamente nueva de la enfermedad", apunta Tarmo Äijö, científico investigador del Centro de Biología Computacional en el Instituto Flatiron de la ciudad de Nueva York, Estados Unidos. "La esperanza es descubrir qué está causando ELA y, en el futuro, proponer terapias", añade.

Äijö encabezó la investigación, publicada este viernes en 'Science', junto a Silas Maniatis, del 'New York Genome Center' y Sanja Vickovic, del 'New York Genome Center', el Instituto Broad del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT, por sus siglas en inglés) y Harvard, y el 'KTH Royal Institute of Technology' en Estocolmo.

La ELA es un trastorno neurodegenerativo que mata las neuronas en el cerebro y la médula espinal responsables del movimiento muscular voluntario. La pérdida de esas neuronas puede causar debilidad muscular, parálisis y eventualmente la muerte. La leyenda del béisbol Lou Gehrig y el astrofísico Stephen Hawking tuvieron ELA. En 2014, el desafío del cubo de hielo de la Asociación de ELA recaudó fondos y aumentó la conciencia pública sobre el trastorno; la asociación apoyó el nuevo estudio.

No se conoce la causa de ELA, aunque un trabajo anterior identificó factores genéticos que desempeñan un papel. Los científicos pueden rastrear si un determinado gen se activa o se "expresa" buscando la molécula de ARN mensajero del gen, o ARNm, que actúa como un plan para construir proteínas que desempeñan diversas funciones.

Las limitaciones experimentales han obstaculizado los esfuerzos para comprender mejor los cambios en la expresión génica a lo largo de la enfermedad. Las técnicas existentes luchan para tomar un gran número de mediciones con la alta resolución espacial necesaria para rastrear la progresión de ELA en las escalas más pequeñas.

Para el nuevo estudio, los autores emplearon un enfoque innovador desarrollado recientemente por Vickovic y sus colegas. El método consiste en colocar muestras de tejido fino en portaobjetos de vidrio, con cada portaobjeto cubierto por 1.007 puntos diminutos. Cada punto es aproximadamente del tamaño de un ácaro del polvo y contiene moléculas que capturan el ARNm.

Después, se copia el ARNm capturado y se codifica en la copia una secuencia genética única o "código de barras" que corresponde a ese punto en particular en la diapositiva. Estos códigos de barras permiten a los científicos analizar todos los puntos a la vez y aun así vincular cada molécula de ARNm a su punto original.

LA MICROGLÍA EXHIBE DISFUNCIÓN MUCHO ANTES DEL INICIO DE LOS SÍNTOMAS

Los científicos utilizaron las diapositivas para recopilar más de 76.000 mediciones de expresión génica de 1.200 secciones de tejido de la médula espinal de ratones. Además, los investigadores tomaron más de 60.000 mediciones de expresión génica de 80 secciones de tejido de médula espinal postmortem donadas por pacientes con ELA.

Las muestras de ratones incluyeron individuos en muchas etapas de la progresión de la enfermedad, lo que permitió a los científicos realizar un seguimiento de la expresión génica a lo largo del tiempo. En las muestras humanas, los investigadores compararon la expresión de los genes recogidos en cualquiera de los extremos de la columna vertebral.

Los síntomas de ELA suelen aparecer primero en una parte del cuerpo, y finalmente se diseminan y causan una parálisis generalizada. Al estudiar dos ubicaciones de la médula espinal de cada paciente, los investigadores pudieron obtener una visión de los procesos involucrados en la propagación de la patología de ELA.

El equipo ahora tenía decenas de miles de mediciones, pero el análisis de los datos resultó ser un desafío. Muchos puntos produjeron poca o ninguna información genética, y no estaba claro cómo los investigadores podrían extraer información interpretable de la gran cantidad de datos que habían generado. Los desafíos computacionales involucraron el interés de Äijö cuando Maniatis presentó un trabajo preliminar en un seminario organizado en el Instituto Flatiron.

Äijö analizó los datos junto con los colegas del Instituto Flatiron Richard Bonneau, quien trabaja como líder de grupo en Biología de Sistemas, y el ingeniero de software senior Aaron Watters. Su análisis proporcionó información sobre la expresión génica en tres escalas: puntos individuales, puntos vecinos y regiones anatómicas completas.

Este trabajo proporcionó numerosos conocimientos sobre la progresión de la ELA. Los datos sugieren que las células especializadas llamadas microglía responsables de eliminar las neuronas dañadas exhiben una disfunción mucho antes del inicio de los síntomas de ELA. Además, los científicos encontraron que dos genes expresados ??por células microgliales, TREM2 y TYROBP, se expresan en niveles más altos en regiones particulares de la médula espinal de ratones con síntomas de ELA.

Estudios anteriores sugirieron un vínculo entre los dos genes y la ELA, pero al usar su nuevo enfoque, los autores pudieron detectar estos cambios mucho antes y describir en detalle espacial sin precedentes cómo cambia el comportamiento de la microglía. El nuevo trabajo también describe los cambios relacionados con la enfermedad en muchos tipos de células y en la forma en que las células se comunican entre sí.

Se necesita más investigación para determinar si alguno de los hallazgos indica una posible causa raíz de ELA, o si son simplemente parte de la respuesta del cuerpo a la enfermedad. El vasto conjunto de datos generado en este estudio puede ayudar a los científicos a desarrollar intervenciones terapéuticas que desbaraten los mecanismos responsables de la ELA o identificar marcadores de diagnóstico que puedan permitir la detección de la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas.

Según Äijö, el nuevo trabajo también destaca la importancia de la colaboración en el estudio de la ELA. "Todos aportamos diferentes habilidades, y esto no podría suceder sin todos nosotros --dice--. La gente en Estocolmo tiene las técnicas para realizar estas mediciones, y luego la gente en el Centro del Genoma de Nueva York tiene la comprensión y el conocimiento de ELA, y luego nosotros, en el Instituto Flatiron, tenemos la experiencia computacional. Esta fue realmente una colaboración extraordinaria".