25 de febrero de 2019

Diseñan unas células para combatir el citomegalovirus

Diseñan unas células para combatir el citomegalovirus
CDC/DR. EDWIN P. EWING, JR. [PUBLIC DOMAIN], VIA W

MADRID, 25 Feb. (EUROPA PRESS) -

Investigadores han diseñado receptores de células T "similares a anticuerpos" que pueden adherirse específicamente a las células infectadas con citomegalovirus, o CMV, un virus que causa una infección de por vida en más de la mitad de todos los adultos a los 40 años. Estos receptores representan una nueva opción de tratamiento potencial, podría ayudar al desarrollo de vacunas contra el CMV y también podría usarse para tratar tumores cerebrales.

En el sistema inmunológico sano, el CMV permanece inactivo a medida que las células T circulan por el cuerpo y detectan las células infectadas. Mientras que los anticuerpos solo reconocen proteínas en la superficie de las células, las células T utilizan sus receptores de células T unidas a la membrana, o TCR, para detectar proteínas asociadas a enfermedades que se esconden dentro de la membrana celular. Las TCR pueden decir a las células T que destruyan la célula infectada, lo que suele ser el caso del CMV. Sin embargo, para los pacientes inmunocomprometidos, este mecanismo defensivo disminuye considerablemente y el virus puede llegar a ser mortal.

Los científicos han usado células T para tratar enfermedades antes, pero el diseño y el trasplante de células T completas son costosos e invasivos. En un nuevo estudio publicado en 'Journal of Biological Chemistry', un equipo de ingenieros adoptó un enfoque alternativo, produciendo TCR que detectan CMV que, como los anticuerpos, flotan libremente a través del cuerpo y se unen fuertemente a sus objetivos enfermos.

"En este momento, tenemos una molécula que parece un anticuerpo, pero se une a un péptido (asociado con el CMV) que normalmente sería reconocido por un TCR", explica la autora principal del estudio, Jennifer Maynard, profesora de Ingeniería Química en la Universidad de Texas en Austin, Estados Unidos. "Los anticuerpos normalmente no pueden acceder a estas moléculas, por lo que es un gran problema", añade.

Para producir biomoléculas terapéuticas, los científicos a menudo usan células bacterianas o de levadura como fábricas en miniatura. Sin embargo, esos tipos de células han tenido un éxito mínimo en la generación de TCR humanos estables. Debido a que los receptores evolucionaron en las células de los mamíferos, la maquinaria molecular de los tipos de células extrañas a menudo introduce defectos, dice Maynard. Para proporcionar a las TCR un entorno más adecuado, los autores utilizaron células de ovario de hámster chino.

RASTREAR LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD

"Es muy difícil trabajar con estas proteínas, por lo que pensamos que simplemente las mantendremos en el ambiente donde están felices, y están felices en la superficie de una célula de mamífero", afirma Maynard. Las TCR naturalmente crean vínculos sueltos con sus objetivos, pero los autores querían que los suyos se unieran y no los soltaran. Para fortalecer estas conexiones, los autores mutaron al azar el ADN del componente TCR que detecta el péptido CMV. Luego, insertaron muchas versiones del ADN mutado en las células de hámster, que posteriormente fabricaron alrededor de un millón de tipos diferentes de TCR, señala Maynard.

Entonces, los investigadores midieron qué versión mutada estableció el vínculo más fuerte al exponer las innumerables variaciones de TCR expresadas en la superficie de las células de hámster al péptido CMV. "Encontramos uno que era nuestro favorito --afirma Maynard--. Mejoramos la afinidad de unión 50 veces".

El desafío era liberar las TCR de la membrana de las células T. Para lograr esto, los investigadores editaron el ADN para que las TCR se unieran a la proteína que compone el tallo de los anticuerpos en forma de "Y". Y para ayudar a estas proteínas a mantener su forma, agregaron un enlace dentro de la TCR y también evitaron que los azúcares se unieran, según Maynard.

Podrían usarse estas TCR "similares a anticuerpos" para rastrear la progresión de la enfermedad en pacientes o para evaluar cómo de bien están funcionando las vacunas en desarrollo. Estas TCR también podrían restaurar parte de la pérdida de la respuesta inmune en pacientes inmunocomprometidos al instruir a sus células para que ataquen las infecciones por CMV, dice Maynard.

Otra gran oportunidad para esta nueva molécula es tratar el glioblastoma. Aunque los tumores cerebrales no producen muchos marcadores distintos, sí suprimen el sistema inmunológico, que en pacientes infectados con CMV puede devolver el virus a la vida dentro de las células cancerosas, añade Maynard.

"Nuestra proteína podría usarse para atacar específicamente las células de glioblastoma, y ??proporcionaría un marcador muy singular --afirma Maynard--. Usaríamos esto para controlar o matar algunas de esas células tumorales".

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