30 de enero de 2019

Un conjunto de genes predice la gravedad del dengue

Un conjunto de genes predice la gravedad del dengue
JAMES GATHANY/WIKIMEDIA COMMONS - ARCHIVO

MADRID, 30 Ene. (EUROPA PRESS) -

No existe un "buen" caso de fiebre del dengue, pero algunos son peores que otros, y es difícil determinar qué pacientes tendrán una recuperación sin problemas y cuáles pueden hacer frente a esta patología a un nivel potencialmente mortal. Ahora, después de rastrear la expresión genética de cientos de pacientes infectados con el virus del dengue, un virus transmitido por mosquitos que puede causar fiebre y dolor en las articulaciones, entre otros síntomas, científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, en Estados Unidos, han encontrado un conjunto de 20 genes que predice quién está en mayor riesgo de progresar a una forma grave de la enfermedad.

Cada año, entre 200 millones y 400 millones de personas en regiones tropicales y subtropicales del mundo contraen dengue, y cerca de 500.000 de esos casos son fatales. En su mayor parte, las personas con la enfermedad se recuperan después de recibir algunos líquidos y unos días de descanso, señala Purvesh Khatri, profesor asociado de Medicina y Ciencia de Datos Biomédicos. "Pero hay un subconjunto más pequeño de pacientes que tienen dengue grave, y en este momento no sabemos cómo distinguir la diferencia", añade.

En cualquier lugar del 5 al 20 por ciento de los casos de dengue avanzará a severo. Actualmente, el estándar de atención se reduce a observar y esperar: para diagnosticar el dengue grave, los médicos esperan observar los síntomas específicos y los resultados de las pruebas de laboratorio que suelen aparecer en las últimas etapas de la enfermedad.

"Estas prácticas no son tan sensibles ni lo suficientemente precisas, y algunos pacientes son ingresados ??innecesariamente en el hospital, mientras que otros son dados de alta prematuramente", explica Shirit Einav, profesor asociado de Medicina, Microbiología e Inmunología.

Utilizando su nuevo conjunto de genes identificados como base, Einav y Khatri intentan identificar biomarcadores predictivos que pueden ayudar a los médicos a evaluar de manera fiable la probabilidad de dengue grave en pacientes con síntomas recientes y utilizar esa información para brindar una atención más precisa para ayudar a guiar estudios clínicos terapéuticos y, en el futuro, para guiar las decisiones de tratamiento.

Un documento que detalla los hallazgos del estudio se publica este martes en 'Cell Reports'. Einav y Khatri son autores co-senior y la erudita postdoctoral Makeda Robinson, y exinvestigadora asociada Timothy Sweeny, comparten la autoría principal.

MINERÍA DE DATOS ANTIGUOS

Como experto en investigar nuevos hallazgos a partir de datos antiguos, Khatri usó cinco artículos publicados anteriormente, que informaron colectivamente sobre 450 individuos, con el fin de identificar el conjunto de genes de dengue grave. Cada estudio catalogó grupos de pacientes con dengue, rastreando el "transcriptoma", o registro de expresión génica, al inicio de los síntomas para cada caso.

"Los documentos tenían datos sobre pacientes con dengue de varios países. Observamos los datos y preguntamos: 'Independientemente de los antecedentes genéticos del paciente, la edad y la genética del virus del dengue en sí mismo -- diferentes regiones tienen diferentes formas de dengue--, ¿cuál es la respuesta molecular que siempre aparece cuando tienes una infección por dengue?", dice Khatri. "Pero no comparamos a los pacientes sanos con los infectados; comparamos a los que tenían una infección no complicada de dengue con los que desarrollaron dengue grave", añade.

Al analizar los datos de los cinco estudios, Khatri y Einav identificaron 20 genes que destacaron. En todos los pacientes que desarrollaron dengue severo, estos genes mostraron un patrón de expresión específico, o firma: 17 fueron subexpresados, mientras que tres eran hiperactivos. Pero predecir el dengue grave es más complejo que si los pacientes expresaron este patrón; hay variabilidad. Algunos de los genes estaban regulados a la baja en mayor medida en algunos pacientes, y menos en otros; Asimismo, hubo variabilidad en el grado de hiperactividad en los genes sobre-expresados.

"Este método de predicción es más un continuo que un binario", afirma Khatri. Para dar sentido al continuo, los investigadores desarrollaron una puntuación que explicaba esta variabilidad de la expresión génica, evaluando esencialmente el riesgo de los pacientes de dengue grave basado en las caídas y los picos de expresión en estos 20 genes. Cuanto mayor sea la puntuación, mayor será el riesgo de dengue grave.

Entonces, probaron su método de predicción del dengue en datos de tres cohortes de pacientes con dengue publicadas previamente, cuyos datos del transcriptoma eran públicos, y encontraron que el conjunto de 20 genes predijo el cien por cien de los pacientes que desarrollaron dengue grave. Entre los pronosticados por el dengue severo, el 78 por ciento sí que lo desarrolló.

PROBAR EL TEST

A continuación, los autores querían ver si su medida predictiva tendría éxito en una población de pacientes del mundo real. Entonces, en asociación con el Centro de Investigación Clínica de la Fundación Valle del Lili, en Colombia, establecieron una cohorte prospectiva de 34 participantes con dengue para evaluar la eficacia de los marcadores genéticos predictivos.

La información del transcriptoma de cada participante, que provino de una simple extracción de sangre, dio como resultado una puntuación predictiva basada en el conjunto de 20 genes, y nuevamente, Einav y Khatri vieron los mismos niveles de precisión en su prueba: la prueba predijo a los participantes con dengue severo, y solo unos pocos pacientes predecían desarrollar dengue severo, pero no fue así.

"Por supuesto, estas muestras de población son pequeñas, y queremos confirmar nuestros hallazgos en grupos más grandes", señala Khatri. Los investigadores planean llevar a cabo ensayos más grandes, ya que pretenden llevar la evaluación a un uso clínico. Ya están expandiendo las pruebas en Paraguay.

"Con una cohorte más grande, también hay una oportunidad de refinar la huella; potencialmente podríamos reducir la cantidad de genes --considera Einav--. No hay una prueba perfecta, pero estos números nos alientan, y esto ya está funcionando mejor que el estándar de atención actual".

También es posible que los genes puedan servir como base para una terapia dirigida contra el dengue, dice Einav, pero eso está muy lejos en el horizonte. Por ahora, los científicos están comenzando a buscar los mecanismos detrás de estos 20 genes, tratando de entender por qué parecen predecir el destino de los pacientes con dengue. El trabajo es un ejemplo del enfoque de la Facultad de Medicina de Stanford en la salud de precisión, cuyo objetivo es anticipar y prevenir las enfermedades sanas y diagnosticar y tratar con precisión las patologías de los enfermos.

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