MADRID, 11 Jul. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Universidad de Barcelona han realizado la primera síntesis total de la madangamina D, una molécula policíclica de estructura compleja aislada de esponjas marinas que ha presentado actividad frente a líneas celulares de cáncer de colon humano y páncreas.
Las madangamines son unos alcaloides de interés biomédico por su actividad citotóxica, pero las pequeñas cantidades de producto aislado en estos organismos marinos hacen muy difícil el estudio en profundidad de su actividad biológica, explican los autores cuyo trabajo ha publicado la revista 'Angewandte Chemie International Edition'.
Las madangamines A y F, los dos alcaloides del grupo de los cuales se conocía la citotoxicidad, habían mostrado ser activos frente a diversas líneas celulares tumorales. Y siguiendo esta línea la síntesis de la madangamina D ha permitido evaluar la actividad citotóxica 'in vitro', que es similar a la mostrada por la madangamina A y resulta activa frente a líneas celulares de cáncer de colon humano y páncreas.
Para culminar la síntesis, los expertos han utilizado los conocimientos adquiridos por el grupo de la UB en el uso de lactamas bicíclicas derivadas de la (R)-fenilglicinol para la síntesis enantioselectiva de compuestos nitrogenados y alcaloides de elevada complejidad estructural.
A partir de una lactama de este tipo, se sintetiza de manera completamente estereocontrolada el núcleo diazatricíclico común a todas las madangamines. Una vez obtenido este núcleo, se elaboran los anillos macrocíclicos de la madangamina D.
La síntesis ha permitido disponer por primera vez de una muestra pura de este producto natural, ya que cuando se aisló en pequeñas cantidades la madangamina D estaba impurificada con otro alcaloide de la misma familia (la madangamina E).
HAN HECHO ENSAYOS CON LA COLABORACIÓN DE PHARMAMAR
Como consecuencia, el equipo de la UB ha podido hacer ensayos de bioactividad en colaboración con PharmaMar, empresa especializada en la investigación de fármacos de origen marino perteneciente al Grupo Zeltia. Por otra parte, el hecho de haberla sintetizado de manera enantioselectiva ha permitido confirmar la configuración absoluta de esta familia de alcaloides.
Aparte de la dificultad inherente a un proceso sintético con un número elevado de etapas de síntesis, los puntos de máxima dificultad son la formación estereoselectiva de los diversos estereocentro presentes en el producto natural y la construcción de los anillos macrocíclicos del alcaloide.
Los autores reconocen que no hay ningún precedente sobre procesos de síntesis de alcaloides del grupo de las madangamines. "Se había hecho algo en preparación del núcleo diazatricíclico central de estos alcaloides, pero en la serie racémica y, en la mayor parte de los casos, sin la funcionalización necesaria para la posterior construcción de los anillos macrocíclicos", han explicado.
De hecho, la primera síntesis enantioselectiva del núcleo diazatricíclico de las madangamines con funcionalización adecuada para acceder a estos productos naturales fue descrita en 2010 por este equipo de la UB, que forma parte del Centro de Investigación y Desarrollo en Síntesis Orgánica para la Industria quimicofarmacéutica (Sintefarma).
En la actualidad, este grupo dispone de una metodología propia que permitirá sintetizar otros alcaloides de esta familia de moléculas a partir de un intermedio común.
