19 de febrero de 2015

Científicos avanzan en el desarrollo de la terapia celular personalizada para el cáncer cerebral

MADRID, 19 Feb. (EUROPA PRESS) -

   Las células inmunes modificadas para buscar y atacar a un tipo de cáncer cerebral mortal resultaron ser seguras y efectivas en el control del crecimiento tumoral en ratones que fueron tratados con estas células modificadas, según un estudio realizado por un equipo de la Escuela de Medicina Perelman en la Universidad de Pennsylvania, en Estados Unidos, y los Institutos Novartis para la Investigación Biomédica. Los resultados, publicados en 'Science Translational Medicine', allanan el camino hacia un ensayo clínico recientemente abierto para los pacientes con glioblastoma en Penn.

   "Una serie de ensayos de Penn, que comenzaron en 2010, han encontrado que las células T modificadas tienen un efecto en el tratamiento de algunos tipos de cáncer de la sangre, pero la expansión de este enfoque a los tumores sólidos ha planteado desafíos -relata la autora principal del estudio, Marcela Maus, profesora asistente de Hematología/Oncología en el Centro de Cáncer Abramson de Penn--. Un aspecto difícil de aplicar de la tecnología de células T de ingeniería es encontrar los mejores blancos en los tumores, pero no en tejidos normales. Ésta es la clave para hacer este tipo de terapia de células T eficaz y segura al mismo tiempo".

   El nuevo estudio preclínico, realizado en colaboración con Hideho Okada y sus colegas de la Universidad de Pittsburgh, Estados Unidos, detalla el diseño y el uso de las células T modificadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés) que se dirige a una mutación en la proteína del receptor del factor de crecimiento epidérmico llamada EGFRvIII, que se encuentra en aproximadamente el 30 por ciento de las células tumorales de glioblastoma de los pacientes.

   Más de 22.000 estadounidenses son diagnosticados con glioblastoma cada año. Los pacientes cuyos tumores expresan la mutación EGFRvIII tienden a padecer glioblastomas más agresivos y sus tumores son menos propensos a responder favorablemente a las terapias estándar y tienden más a recurrir después de los tratamientos.

   "Los pacientes con este tipo de cáncer cerebral tienen un pronóstico muy pobre. Muchos sobreviven menos de 18 meses después de su diagnóstico
--señala M. Sean Grady, profesor y presidente del Departamento de Neurocirugía--. Hemos llamado a expertos de una variedad de campos para desarrollar una innovadora inmunoterapia personalizada para ciertos tipos de cáncer de cerebro". El nuevo ensayo está dirigido por Donald M. O'Rourke, profesor asociado de Neurocirugía, que supervisa una colaboración interdisciplinaria de neurocirujanos, neurooncólogos, neuropatólogos, inmunólogos y expertos en medicina transfusional.

   En primer lugar, el equipo desarrolló y probó varios anticuerpos, o lo que inmunólogos llaman fragmentos variables de cadena sencilla (scFv), que se unen a células que expresan EGFRvIII en su superficie. Los scFv que reconocen la proteína mutada EGFRvIII deben ser rigurosamente probados para confirmar que no se unen a las proteínas EGFR normales, no mutadas, que son ampliamente expresadas en las células en el cuerpo humano.

   Luego, los investigadores generaron un panel de scFv humanizados y probaron su especificidad y función en células T modificadas para expresar CAR. Los ScFv humanizadas son cambiados molecularmente desde sus orígenes en las especies no humanas para aumentar su similitud con los anticuerpos humanos.

   Fuera del panel de scFv humanizados que se probó, los investigadores seleccionaron un scFv para explorar más a fondo sobre la base de su selectividad de unión a EGFRvIII frente a EGFR normal no mutada. También evaluaron las células T CAR EGFRvIII en un ensayo que empleando células de la piel que expresan EGFR normales en ratones injertados con piel humana, lo que mostró que las células T CAR EGFRvIII diseñadas no atacan las células con EGFR normal en este modelo.

   A continuación, el scFv guía se probó para determinar su eficacia anticáncer. Mediante el uso de células tumorales humanas, el equipo determinó que las células T CAR EGFRvIII podrían multiplicarse y secretar citoquinas en respuesta a las células tumorales que llevan la proteína de EGFRvIII. Es importante destacar que los investigadores encontraron que las células T CAR EGFRvIII controlan el crecimiento del tumor en varios modelos de ratón de glioblastoma, medido por resonancia magnética y luminiscencia de los tumores en el cerebro del ratón.

   En el modelo de ratón, las células T CAR EGFRvIII causaron la reducción del tumor cuando se mide mediante resonancia magnética y también fueron eficaces en la eliminación de tumores cuando se administran en combinación con el fármaco de quimioterapia temozolomida que se utiliza para tratar a pacientes con glioblastoma.

   Sobre la base de estos resultados preclínicos, los investigadores diseñaron un estudio clínico en fase 1 de las células T CAR transducidas con scFv humanizado dirigido a EGFRvIII tanto para los pacientes de glioblastoma recién diagnosticados comorecurrentes que llevan la mutación EGFRvIII. "Hay aspectos únicos sobre el sistema inmune que ahora somos capaces de utilizar para estudiar un tipo completamente nuevo de terapia", destaca O'Rourke.

   El enfoque de investigación comienza cuando algunas de las células T de cada paciente se eliminan a través de un proceso de aféresis similar a la diálisis, diseñando las células mediante un un vector viral que las programa para encontrar las células cancerosas que expresan EGFRvIII. Entonces, las propias células de ingeniería del paciente se infunden de nuevo en su cuerpo, donde un dominio de señalización integrado en CAR promueve la proliferación de estas células T "cazadoras". En contraste con ciertas terapias con células T que también se dirigen a algunas células sanas, se cree que EGFRvIII se encuentran sólo en el tejido tumoral, por lo que los autores esperan minimizar los efectos secundarios.

   El nuevo ensayo reclutará a 12 pacientes adultos con tumores que expresan EGFRvIII en dos grupos: uno de los brazos de seis pacientes cuyo cáncer ha resurgido después de recibir otras terapias y otro brazo de seis pacientes que han sido recientemente diagnosticados con la enfermedad y poseen 1 cm o más de tejido del tumor que queda después de someterse a una cirugía para extraerlo.