Biólogos descubren un distintivo inusual del envejecimiento en las neuronas

Biólogos descubren un distintivo inusual del envejecimiento en las neuronas
28 de noviembre de 2018 HYESEUNG LEE

MADRID, 28 Nov. (EUROPA PRESS) -

A medida que envejecemos, las neuronas en nuestro cerebro pueden dañarse por los radicales libres. Biólogos del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, han descubierto ahora que este tipo de daño, conocido como estrés oxidativo, produce una acumulación inusual de fragmentos cortos de ARN en algunas neuronas.

Esta acumulación de ARN, que los investigadores creen que puede predisponer a las células a enfermedades neurodegenerativas, puede reducir la producción de proteínas y, potencialmente, llevar a las células a un estado de reposo. Los científicos observaron este fenómeno tanto en el cerebro del ratón como en el humano, especialmente en una parte del cerebro llamada estriado, el sitio donde surgen enfermedades como las de Parkinson y Huntington.

"El cerebro es muy metabólicamente activo y, con el tiempo, causa daño oxidativo, pero afecta a algunas neuronas más que a otras", dice Christopher Burge, profesor de Biología del MIT. "Este fenómeno parece ser una consecuencia no reconocida previamente del estrés oxidativo, que afecta a cientos de genes y puede influir en la traducción y la regulación del ARN a nivel mundial", añade.

Burge y Myriam Heiman, profesora adjunta de 'Latham Family Career Development of Brain and Cognitive Sciences', son los autores principales del artículo sobre este trabajo, que se publica en la edición de este martes de 'Cell Reports'. Peter Sudmant, exinvestigador postdoctoral del MIT, es el autor principal del artículo, y los expostdoctorados Hyeseung Lee y Daniel Dominguez también son autores.

Para este trabajo, los investigadores utilizaron una técnica desarrollada por Heiman que les permite aislar y secuenciar el ARN mensajero (ARNm) de diferentes tipos de células. El ARN mensajero transporta instrucciones de construcción de proteínas a los orgánulos celulares llamados ribosomas, que leen el ARNm y traducen las instrucciones en proteínas al unir los aminoácidos en la secuencia correcta.

La técnica de Heiman consiste en etiquetar ribosomas de un tipo específico de células con proteína fluorescente verde (GFP, por sus siglas en inglés), de modo que cuando se secuencia el ARN de una muestra de tejido, los científicos pueden usar la etiqueta GFP para aislar y secuenciar el ARN de solo esas células. Esto les permite determinar qué proteínas están produciendo los diferentes tipos de células.

"Esto es particularmente útil en el sistema nervioso donde se entrelazan diferentes tipos de neuronas y glía, si quieres aislar los ARNm de un tipo de célula en particular", dice Burge. En grupos separados de ratones, los investigadores etiquetaron los ribosomas de las neuronas de proyección espinosas D1 o D2, que constituyen el 95 por ciento de las neuronas que se encuentran en el cuerpo estriado. Etiquetaron estas células en ratones más jóvenes (de 6 semanas de edad) y ratones de 2 años, que son aproximadamente equivalentes a los humanos en sus 70 u 80 años.

UN HALLAZGO MISTERIOSO

Los científicos habían planeado buscar diferencias en la expresión génica entre esos dos tipos de células y explorar cómo se veían afectados por la edad. Para su sorpresa, surgió otro resultado misterioso: en neuronas D1 de ratones envejecidos (pero no en neuronas D2 de roedores viejos), encontraron cientos de moléculas de ARNm que consistían en fragmentos cortos de la secuencia de ARNm original. Estos fragmentos, conocidos como regiones 3' no traducidas (UTR, por sus siglas en inglés), se pegaron a los ribosomas, impidiendo que los ribosomas ensamblaran proteínas.

Los 3 'UTR parecían originarse de aproximadamente 400 genes con una amplia variedad de funciones. Mientras tanto, muchos otros genes no resultaron afectados. "Hay algunos genes que son completamente normales, incluso en neuronas D1 envejecidas. Hay un carácter genético específico de este fenómeno que es bastante interesante y misterioso", dice Burge.

Los hallazgos llevaron a los investigadores a explorar un posible papel para el estrés oxidativo en esta acumulación de 3 'UTR. Las neuronas queman una gran cantidad de energía, que puede producir radicales libres como subproductos. A diferencia de muchos otros tipos de células, las neuronas no son reemplazadas, por lo que se cree que son susceptibles al daño de estos radicales con el tiempo.

El equipo del MIT encontró que la activación de las vías de respuesta al estrés oxidativo era mucho mayor en las neuronas D1 en comparación con las neuronas D2, lo que sugiere que, de hecho, están sufriendo más daño oxidativo. Los investigadores también identificaron un papel de una enzima llamada ABCE1, que normalmente separa el ARNm de un ribosoma después de que finaliza la traducción.

Esta enzima contiene grupos de hierro-azufre que pueden dañarse con los radicales libres, lo que la hace menos efectiva para eliminar el ARNm, que luego se atasca en el ribosoma. "Enviar señales neuronales requiere mucha energía --dice Burge--. Con el tiempo, eso causa daño oxidativo, y en nuestro modelo una de las proteínas que eventualmente se daña es ABCE1, y eso desencadena la producción de 3' UTR".

Los investigadores también encontraron la misma acumulación en la mayoría de las partes del cerebro humano, incluida la corteza frontal, que es muy metabólicamente activa. No la vieron en la mayoría de los otros tipos de tejido humano, con la excepción del tejido hepático, que está expuesto a altos niveles de moléculas potencialmente tóxicas.

En el tejido cerebral humano, los científicos encontraron que la cantidad de 3' UTR aumentaba gradualmente con la edad, lo que se ajusta al modelo propuesto de daño gradual por estrés oxidativo. Los hallazgos y el modelo de los investigadores sugieren que la producción de estas 3 'UTR implica la destrucción de los ARNm normales, lo que reduce la cantidad de proteína producida a partir de los genes afectados. Esta acumulación de 3 'UTR con ribosomas pegados a ellos también puede impedir que los ribosomas produzcan otras proteínas.

Queda por verse qué efecto tendría esto en esas neuronas, según Burge, pero es posible que este tipo de daño celular se combine con factores genéticos y ambientales para producir una disminución general de la capacidad cognitiva o incluso trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson. En estudios futuros, los investigadores esperan explorar más a fondo las causas y las consecuencias de la acumulación de 3 'UTR.

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