1 de abril de 2019

El análisis genómico ofrece una hoja de ruta para el tratamiento de una leucemia de alto riesgo

El análisis genómico ofrece una hoja de ruta para el tratamiento de una leucemia de alto riesgo
CSIC - ARCHIVO

MADRID, 1 Abr. (EUROPA PRESS) -

La leucemia eritroide aguda (AEL, por sus siglas en inglés) es un cáncer de alto riesgo con un pronóstico sombrío, una base genética incierta y una controversia en torno al diagnóstico. Esto está cambiando, gracias a la investigación dirigida por el Hospital de Investigación Infantil St. Jude, en Memphis, Tennessee, Estados Unidos, que se publica este viernes en la revista 'Nature Genetics'.

Los investigadores completaron el análisis genómico más extenso y completo hasta la fecha de AEL e identificaron seis subgrupos relacionados con la edad con distintas mutaciones y patrones de expresión génica, así como los resultados del tratamiento. El análisis reveló que el 45 por ciento de los pacientes tenía mutaciones en las vías de señalización que ayudan a impulsar el crecimiento celular descontrolado. Los científicos también reportaron evidencia de que la leucemia puede ser vulnerable a los medicamentos de precisión existentes.

"Las alteraciones genómicas y los perfiles de expresión génica fueron los predictores más fuertes de resultados en pacientes con AEL, lo que sugiere que deberían incorporarse en los criterios de diagnóstico y pronóstico", afirma el autor correspondiente Charles Mullighan, miembro del Departamento de Patología de St. Jude. "Estos resultados marcan una nueva era en la comprensión y el tratamiento de la AEL, una leucemia agresiva que ha estado plagada de controversias diagnósticas y resultados deficientes", afirma.

La AEL es un subtipo raro de leucemia mieloide aguda que es más común en adultos que en niños. AEL a menudo no responde al tratamiento convencional y la supervivencia general a largo plazo es inferior al 10 por ciento. La clasificación de la AEL en el espectro de la leucemia mieloide ha sido un desafío desde que se describió la leucemia por primera vez hace casi un siglo.

Los criterios de diagnóstico han cambiado a lo largo de las décadas, más recientemente en 2016, pero la base genómica de AEL sigue siendo incierta. Como resultado, en 2016 algunos casos, una vez definidos como AEL, se reclasificaron como AML o síndrome mielodisplásico (MDS, por sus siglas en inglés). AEL, AML y MDS son todos los cánceres mieloides o cáncer de las células de la médula ósea, pero requieren diferentes tratamientos de intensidad significativamente diferente.

Los investigadores en este estudio compararon el panorama mutacional de 159 niños y adultos diagnosticados con AEL con 1.903 pacientes con trastornos mieloides no AEL, incluyendo AML y MDS. El análisis incluyó el genoma completo, el exoma completo o los datos de secuenciación del transcriptoma completo. Los pacientes eran de Estados Unidos, Europa, Singapur, Japón y Australia. Abarcaron desde bebés hasta adultos mayores de 60 años.

BIOLOGÍA DE LOS CÁNCERES

"Encontramos que los pacientes con AEL, AML y MDS tenían muchas de las mismas mutaciones, pero la frecuencia y los patrones de las mutaciones eran muy diferentes", explica la investigadora Ilaria Iacobucci, científica del laboratorio de Mullighan. "Los hallazgos demuestran que AEL es un subtipo específico y ofrece información sobre cómo el proceso y los resultados de la enfermedad varían en niños y adultos", agrega.

Por ejemplo, las alteraciones en una o ambas copias del gen supresor de tumores TP53 fueron un sello de un subconjunto de AEL que se produjo casi exclusivamente en adultos mayores. El subconjunto representó el 32 por ciento de los casos en este análisis y se vinculó con un pronóstico sombrío. No hubo supervivientes a largo plazo.

En contraste, aproximadamente el 12 por ciento de los pacientes adultos estaba en un subgrupo definido por mutaciones en el gen NPM1 y tenían un buen pronóstico. Más del 87 por ciento de los pacientes fueron supervivientes a largo plazo. Estas son las alteraciones genómicas que definieron los otros subgrupos de AEL: NUP98 (reorganizado); KMT2A (mutado o reordenado); DDX41 (mutado) y otros (que carecen de una alteración genética fundacional identificable recurrente).

MEDICINA DE PRECISIÓN

"La identificación de la base genómica de AEL también llevó a la identificación de nuevos objetivos de tratamiento en vías de señalización y evidencia temprana de efectividad", dice el coautor Torsten Haferlach, del 'MLL Munich Leukemia Laboratory'. Las quinasas ayudan a regular la actividad de los genes y con frecuencia se mutan en el cáncer.

Por ejemplo, un modelo de ratón de AEL que incluía mutaciones en TP53 y NTRK1, una quinasa en una vía de señalización, era exquisitamente sensible al inhibidor larotrectinib. AEL permaneció indetectable en los ratones durante al menos tres meses después del tratamiento. "Los resultados resaltan un papel potencial para estos inhibidores en futuros ensayos clínicos", concluye Mullighan.

Contador

Para leer más


Lo más leído