22 de abril de 2019

Investigadores descubren dos fármacos que pueden vencer la resistencia a los medicamentos en leucemia

Investigadores descubren dos fármacos que pueden vencer la resistencia a los medicamentos en leucemia
GETTY IMAGES/ISTOCKPHOTO / USERE6035D91_515

MADRID, 22 Abr. (EUROPA PRESS) -

Investigadores del Boston Children's Hospital (Estados Unidos) han descrito cómo las células de la leucemia se vuelven resistentes a los medicamentos, y cómo dos medicamentos usados en combinación pueden superar esa resistencia, ofreciendo nuevas esperanzas a miles de niños y adultos con leucemia.

Ha habido un progreso constante en el tratamiento de la leucemia en las últimas décadas. Hoy en día, alrededor del 64 por ciento de todos los pacientes, y alrededor del 80 por ciento de los niños, viven cinco años o más después del diagnóstico. Pero algunos pacientes simplemente no responden bien al tratamiento.

"Nuestro enfoque para estos pacientes ha sido aumentar la intensidad de la terapia. Básicamente llevamos a los niños al borde de la muerte y luego los dejamos recuperarse. Ese enfoque nos ha llevado muy lejos, pero creo que ya hemos llegado al límite", explica Alejandro Gutiérrez, el investigador principal de esta investigación, que se ha publicado en la revista 'Cancer Cell'.

Para ir más allá de ese límite será necesario descifrar el misterio de la resistencia a los medicamentos, que se da en cerca del 20 por ciento de los niños con leucemia y en más del 50 por ciento de los adultos. Es la mayor razón por la que la leucemia sigue matando hoy en día, aseguran los autores de este trabajo.

Cuando un paciente con leucemia comienza el tratamiento, el medicamento a menudo mata la mayoría de las células afectadas. Sin embargo, por casualidad, un pequeño número de células puede tener una mutación genética que las hace impermeables al fármaco. Gracias a la selección natural, esas células resistentes se multiplican, reemplazando a las vulnerables y haciendo que el medicamento sea inútil en ese paciente.

En algunos casos, la resistencia es evidente desde el primer día, porque todas las células de leucemia ya están equipadas con genes de resistencia. Hasta ahora, la forma en que esto sucede a nivel molecular ha permanecido como un rompecabezas. Para averiguarlo, Gutiérrez y sus colegas se centraron en uno de los pilares del tratamiento de la leucemia infantil, un medicamento llamado asparaginasa, y su impacto en un aminoácido llamado asparagina.

LA ASPARAGINA, CLAVE

La asparagina es uno de los 20 aminoácidos que las células humanas usan para construir las proteínas que llevan a cabo la mayor parte de las funciones vitales. Mientras que ciertos aminoácidos deben ser absorbidos, completamente formados, de la dieta, las células normales y sanas pueden construir asparagina a partir de otras moléculas. Pero por razones que no se entienden bien, las células de leucemia típicamente no pueden hacer esto. Tienen que absorber asparagina del torrente sanguíneo.

Ahí es donde entra la asparaginasa, una enzima natural que descompone la asparagina en el torrente sanguíneo. Privados de este aminoácido vital, la mayoría de las células de leucemia mueren, mientras que las células normales no se ven afectadas en gran medida. Por esta razón, durante los últimos 40 años la asparaginasa se ha utilizado cada vez más como medicamento para tratar la leucemia. Sin embargo, no se sabe por qué, en cerca del 20 por ciento de los pacientes pediátricos las células de leucemia sobreviven al tratamiento con asparaginasa.

Para averiguarlo, el equipo de investigación aplicó la tecnología de edición genética conocida como CRISPR a un grupo de células de leucemia humana que eran resistentes a la asparaginasa. Uno por uno, eliminaron todos los genes de las células. Luego, analizaron las células alteradas genéticamente para ver cuáles habían sido eliminadas por el medicamento. De esta manera, identificaron los genes responsables de la resistencia.

Lo que descubrieron es que las células de leucemia resistentes a los medicamentos superan la falta de asparagina en el torrente sanguíneo canibalizando proteínas dentro de la célula, descomponiéndolas para liberar este escaso aminoácido. Así como la joroba de un camello proporciona una reserva de grasa que el animal puede utilizar cuando el alimento escasea, las células de leucemia tratan sus propias proteínas como un recurso para aprovechar "si se están muriendo de hambre y necesitan más bloques de construcción". "Están cosechando asparagina para sobrevivir al tratamiento del cáncer", detalla Gutiérrez.

LA ENZIMA 'GSK3'

La clave de este proceso es una enzima llamada 'GSK3', que controla la descomposición de las proteínas dentro de la célula a través de una vía de señalización clave. Saber esto les dio una idea: "Si pudiéramos apuntar a su camino, podríamos, en teoría, matar las células de leucemia con un efecto mínimo sobre las células normales".

Con este inhibidor 'GSK3', inyectaron células de leucemia resistentes a los medicamentos en 140 ratones y luego los trataron con diferentes medicamentos dos veces al día durante 12 días. Dividieron a los ratones en cuatro grupos: uno no recibió tratamiento, mientras que el segundo recibió asparaginasa sola; el tercero el inhibidor 'GSK3', y el cuarto recibió asparaginasa y el inhibidor GSK3 juntos.

Los resultados fueron sorprendentes: Los tres primeros grupos de ratones murieron poco después, en algunos casos antes, de que se completaran sus tratamientos. Pero los ratones que recibieron los dos medicamentos juntos vivieron cuatro veces más tiempo, y "podrían haber vivido más tiempo si el tratamiento hubiera continuado".