MADRID, 24 Jul. (EUROPA PRESS) -
Un equipo de investigadores de la Universidad de Cambridge (Reino Unido) ha identificado un complejo de proteínas que podría explicar por qué algunos pacientes con cáncer tratados con los nuevos medicamentos contra el cáncer, conocidos como inhibidores de PARP, desarrollan resistencia a su medicación.
En el trabajo, publicado en la revista 'Nature Cell Biology', el equipo observó que muestra que 'shieldin', llamada así porque protege los extremos del ADN roto, regula la reparación del ADN y podría ser un marcador útil para identificar qué pacientes son es probable que responda mal a los inhibidores de PARP.
El ADN en las células es susceptible al daño causado por factores externos como la luz solar o el tabaquismo, así como por factores internos, incluida la genética. Una forma de daño es cuando ambas hebras de la doble hélice de ADN se rompen, lo que puede llevar a la muerte celular. Por ello, las células tienen varios mecanismos de reparación para reparar el daño.
El mecanismo más simple para reparar rupturas de ADN se conoce como "unión final no homóloga" (NHEJ) y consiste en unir las cadenas de ADN rotas, si bien es imperfecto y puede dar como resultado la eliminación de segmentos de ADN.
En este sentido, el mecanismo de reparación más preciso es la "recombinación homóloga" (HR). Este mecanismo utiliza una copia del ADN como texto de referencia para completar los vacíos que faltan. Sin embargo, NHEJ y HR trabajan en competencia entre sí: si el saldo se inclina a favor de la FC, las células utilizarán este mecanismo para reparar el daño del ADN.
Entre las proteínas involucradas en HR está BRCA, si bien algunas personas tienen una mutación del BRCA1 mala, lo que las hace más susceptibles al cáncer. Las células normales en estas personas tienen una copia "mala" del gen BRCA1, pero aún tienen una copia "buena", lo que significa que aún pueden llevar a cabo la RH y, por lo tanto, aún pueden llevar a cabo una reparación vital del ADN. No obstante, estas células cancerosas han perdido la buena copia de BRCA1 y ya no pueden llevar a cabo la recombinación homóloga.
Ante este escenario, los investigadores explotaron previamente esta debilidad para desarrollar fármacos inhibidores de PARP, que causan una rotura de ADN de doble cadena que solo puede repararse por recombinación homóloga. Así, las células cancerosas BRCA1-negativas mueren mientras rodean a las células sanas para sobrevivir.
Ahora bien, algunos pacientes que toman inhibidores de PARP desarrollan resistencia a los medicamentos y algunos ni siquiera responden desde el principio. Para entender por qué este debería ser el caso, los científicos utilizaron técnicas de edición de genes CRISPR-Cas 9 de última generación para examinar las células de cáncer de mama con la mutación BRCA1 e identificar qué genes conducen a la resistencia.
Identificaron dos genes que producen un complejo de proteínas que ahora se conoce como 'shieldin'. A partir de esto, pudieron demostrar que 'shieldin' desempeña un papel importante en NHEJ porque se une al sitio de los filamentos rotos del ADN.
"Es este complejo el que parece ser la clave para los pacientes que responden a los inhibidores de PARP. El acto de equilibrio entre NHEJ y HR debería significar que las células de las personas con la mutación BRCA1 no pueden realizar recombinación homóloga, por lo tanto, los inhibidores de PARP pueden matar a las células. Pero cuando se agotan los niveles de 'shieldin', que pueden surgir de mutaciones espontáneas en células tumorales, el equilibrio cambia y las células tumorales del paciente recuperan la capacidad de realizar recombinación homóloga y, por lo tanto, los inhibidores de PARP ya no son efectivos", han argumentado los expertos.
Para confirmar sus resultados, los investigadores tomaron biopsias de cáncer de mama de pacientes con la mutación BRCA1 y los trasplantaron a ratones, observando que los ratones que tenían niveles bajos de 'shieldin' desde el principio no respondieron a los inhibidores de PARP, y que los ratones que desarrollaron resistencia a los medicamentos tenían tumores con niveles bajos de 'shieldin'.
También demostraron que la resistencia a los inhibidores de PARP puede provocar que las mismas células cancerosas desarrollen vulnerabilidades frente a tratamientos alternativos contra el cáncer, como la radioterapia o la quimioterapia basada en platino.
