7 de junio de 2019

Descubren un fármaco que hace que los tumores sean más susceptibles a la quimioterapia

Descubren un fármaco que hace que los tumores sean más susceptibles a la quimioterapia
UCM - ARCHIVO

MADRID, 7 Jun. (EUROPA PRESS) -

Muchos medicamentos de quimioterapia destruyen las células cancerosas al atacar su ADN, pero algunos tumores consiguen resistir debido a una vía de reparación del ADN que no solo les permite sobrevivir, sino que también introduce mutaciones que ayudan a las células a volverse resistentes a futuros tratamientos. Investigadores del MIT y la Universidad de Duke ahora han descubierto un posible compuesto farmacológico que puede bloquear esta vía de reparación.

"Este compuesto incrementó la destrucción celular con cisplatino y previno la mutagénesis, que era lo que esperábamos, que bloqueara esta vía", explica Graham Walker, profesor de Biología de Investigación de la Sociedad Americana del Cáncer en el Massachusetts Institute of Technology (MIT), profesor del Instituto Médico Howard Hughes y uno de los autores principales del estudio.

Cuando trataron ratones con este compuesto junto con cisplatino, un medicamento que daña el ADN, los tumores se encogieron mucho más que los tratados con cisplatino solo. Se esperaría que los tumores tratados con esta combinación no desarrollen nuevas mutaciones que pudieran hacerlos resistentes a los medicamentos.

El cisplatino, que se usó como la primera opción de tratamiento para al menos una docena de tipos de cáncer, a menudo destruye tumores con éxito, pero con frecuencia vuelven a aparecer después del tratamiento. Según los investigadores, los fármacos dirigidos a la vía de reparación del ADN mutagénico que contribuye a esta recurrencia podrían ayudar a mejorar la efectividad a largo plazo no solo del cisplatino, sino también de otros medicamentos de quimioterapia que dañan el ADN.

"Estamos tratando de hacer que la terapia funcione mejor, y también queremos que el tumor sea recurrentemente sensible a la terapia con dosis repetidas", explica en la revista 'Cell' Michael Hemann, profesor asociado de Biología, miembro del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer del MIT y un autor principal del estudio.

Las células sanas tienen varias vías de reparación que pueden eliminar con precisión el daño del ADN de las células. A medida que las células se vuelven cancerosas, a veces pierden uno de estos sistemas precisos de reparación del ADN, por lo que dependen en gran medida de una estrategia alternativa de afrontamiento conocida como síntesis de translesión (TLS).

Este proceso, que Walker ha estado estudiando en una variedad de organismos durante muchos años, se basa en las polimerasas de ADN TLS especializadas. A diferencia de las polimerasas de ADN normales utilizadas para replicar el ADN, estas polimerasas de ADN TLS esencialmente pueden copiar sobre el ADN dañado, pero la copia que realizan no es muy precisa. Esto permite que las células cancerosas sobrevivan al tratamiento con un agente que daña el ADN, como el cisplatino, y las lleva a adquirir muchas mutaciones adicionales que pueden hacerlas resistentes a tratamientos posteriores.

"Debido a que estas ADN polimerasas TLS son realmente propensas a errores, son responsables de casi todas las mutaciones inducidas por fármacos como el cisplatino --explica Hemann--. Está bien establecido que con estas quimioterapias de primera línea que usamos, si no te curan, te empeoran".

Después de demostrar que interferir con la síntesis de translesión podría ser beneficioso, los investigadores se propusieron encontrar un fármaco de molécula pequeña que podría tener el mismo efecto. Los investigadores realizaron una evaluación de aproximadamente 10.000 compuestos farmacológicos potenciales e identificaron uno.

Lo probaron junto con el cisplatino en varios tipos de células cancerosas humanas y encontraron que la combinación destruyó muchas más células que el cisplatino por sí solo. Y, las células que sobrevivieron tenían una capacidad muy reducida para generar nuevas mutaciones.

"Debido a que este nuevo inhibidor de la síntesis de translesión se dirige a la capacidad mutagénica de las células cancerosas para resistir la terapia, potencialmente puede abordar el problema de la recaída del cáncer, donde los cánceres continúan evolucionando a partir de nuevas mutaciones y juntos representan un gran desafío en el tratamiento del cáncer", explican.

Posteriormente probaron la combinación de fármacos en ratones con tumores de melanoma humano y descubrieron que los tumores se encogían mucho más que los tumores tratados con cisplatino solo. Ahora esperan que sus hallazgos conduzcan a una mayor investigación sobre compuestos que podrían actuar como inhibidores de la síntesis de translesión para mejorar los efectos destructivos de los medicamentos de quimioterapia existentes y trabajan en el desarrollo de variantes del compuesto que pudieran desarrollarse para posibles pruebas en pacientes humanos.

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