12 de febrero de 2019

Posible tratamiento para trastornos neurales múltiples

Posible tratamiento para trastornos neurales múltiples
ADAPTED FROM ZHAO LAB, WAISMAN CENTER, UNIVERSITY

MADRID, 12 Feb. (EUROPA PRESS) -

Una investigación publicada este lunes revela cómo una mutación causa X frágil, la discapacidad intelectual hereditaria más común. "El síndrome de X frágil se ha estudiado como un modelo de discapacidad intelectual porque en teoría es relativamente simple", dice el autor principal Xinyu Zhao, profesora de Neurociencia en el Centro Waisman de la Universidad de Wisconsin-Madison, en Estados Unidos.

Los pacientes con X frágil tienen dificultad en el aprendizaje y el lenguaje, así como rabietas, hiperactividad y extrema sensibilidad a la luz y el sonido. El gen X frágil se encuentra en el cromosoma X y su mutación afecta a aproximadamente uno de cada 4.000 niños y una de 7.000 niñas. Casi la mitad de los pacientes con X frágil también son diagnosticados con autismo.

El nuevo estudio de Zhao, publicado en la revista 'Nature Neuroscience', muestra que cuando se muta, el gen X frágil no produce su proteína única. Como resultado, las unidades subcelulares llamadas mitocondrias dentro de las neuronas en desarrollo están mal formadas, por lo que la neurona no puede crear la red necesaria de ramas y contactos que necesita para comunicarse.

Estos mecanismos vinculan la frágil mutación de X con los déficits intelectuales profundos en el síndrome de X frágil, afirma Zhao. Al bloquear la adecuada formación y función de las mitocondrias, la mutación X frágil también puede desempeñar un papel en varias otras condiciones. Alrededor del 2 al 3 por ciento de las personas con autismo padece síndrome de X frágil. "El autismo está vinculado a más de 1.000 genes --dice esta experta--. Debido a que el gen X frágil está vinculado a más casos de autismo que cualquier otro gen, lo que hemos aprendido de X frágil nos ayuda a entender el autismo".

A pesar de la fuerte superposición, "hasta ahora, no sabíamos por qué este gen mutado causa cualquiera de los dos trastornos", dice Zhao. Durante mucho tiempo, se han conocido las mitocondrias como la fuente de energía de una célula, pero sus otras funciones en el desarrollo del cerebro se están volviendo cada vez más claras.

Las mitocondrias sanas permiten que las neuronas creen más energía y tengan mayor actividad eléctrica, además de que apoyan el establecimiento de dendritas, axones y sinapsis, partes de los elaborados enlaces que permiten que las células del cerebro se comuniquen entre sí. "Aunque las mitocondrias desempeñan un papel en muchas enfermedades --afirma Zhao--, esta es la primera vez que la disfunción de las mitocondrias se ha relacionado directamente con el síndrome de X frágil".

El autor principal y miembro postdoctoral en el grupo de Zhao Minjie Shen trasplantó neuronas humanas inmaduras al cerebro de ratones. Debido a que estas células se cultivaron a partir de células donadas por pacientes de X frágil, llevaron la mutación X frágil. En estos roedores, los niveles bajos de la proteína X frágil, FMRP, se vincularon con niveles altos de estrés oxidativo dañino causado por una variedad de moléculas portadoras de oxígeno.

NEURONAS CON CONECTIVIDAD DAÑANA Y MENOS RESISTENCIA A QUÍMICOS

"Esta es la primera vez que se han estudiado neuronas X frágiles en cualquier cerebro vivo --subraya Zhao--. Y, entonces, esta información es más relevante para el desarrollo neuronal humano de lo que podemos ver en los platos de laboratorio". En una demostración convincente del papel de las mitocondrias en los síntomas de X frágiles, el grupo de investigación de Zhao utilizó un químico que promueve la formación de mitocondrias para revertir comportamientos como la hiperactividad y la interacción social deficiente en estos animales.

El gen X frágil obtiene su poder porque es un "gen regulador" que controla la acción de docenas, incluso cientos, de "genes posteriores". De hecho, la proteína X frágil afecta a alrededor del 4 por ciento de los ARN mensajeros, compuestos que "leen" la plantilla genética del ADN para diseñar nuevas proteínas.

El hallazgo central del nuevo estudio, dice Zhao, "es que hemos descubierto el primer mecanismo convincente que podría explicar el deterioro neurológico en la X frágil, y ese mecanismo es mitocondrias defectuosas". Según ella, otros trastornos del desarrollo, como la enfermedad de Huntington, el síndrome de Rett y el síndrome de Down, parecen presentar una disfunción mitocondrial.

Después de que una neurona se distingue de sus células progenitoras, los cientos o miles de mitocondrias en su interior se involucran en una danza elaborada, se unen y se separan en un equilibrio dinámico que es vital para muchas funciones biológicas. Pero con la mutación de X frágil, se ve "que las mitocondrias están más fragmentadas, son más cortas y redondas en lugar de largas y tubulares, debido a la disminución de la fusión o al aumento de la fisión", según Zhao.

El resultado es una neurona con conectividad dañada y menos resistencia a los químicos oxidantes destructivos. "Cuando restauramos la fusión de las mitocondrias con la edición de genes o un compuesto químico, restauramos parcialmente el desarrollo neuronal --afirma Zhao--. En ratones que carecen de FMRP, también rescatamos algunos déficits de comportamientos utilizando el tratamiento químico".

"Esta es la primera evidencia directa de que la disfunción mitocondrial contribuye a la patogénesis de la X frágil --agrega-- y espero que abra nuevas investigaciones y nuevos desarrollos terapéuticos". La localización precisa de un mecanismo para X frágil es un primer paso para encontrar químicos que puedan bloquear o revertir ese mecanismo, dice Zhao, considerando que cualquier tratamiento que se desarrolle para estos defectos podría usarse tras el nacimiento, durante el periodo en que las neuronas comienzan a madurar.

Aunque este tratamiento potencial está a años de distancia, el estudio actual es un gran avance para las afecciones que hoy carecen de tratamientos, señala Zhao. "La neurociencia humana parece ser cada vez más compleja, pero creo que hemos establecido un punto de apoyo que nos permite ver la verdadera fuente de dificultades en varios trastornos neurológicos graves. Y ese es exactamente nuestro papel como neurocientíficos básicos", concluye.

Contador

Lo más leído