1 de julio de 2016

Diseñan una nueva terapia para tratar la enfermedad autoinmune sin dañar la inmunidad normal

Diseñan una nueva terapia para tratar la enfermedad autoinmune sin dañar la inmunidad normal
UCM

MADRID, 1 Jul. (EUROPA PRESS) -

En un estudio con potencialmente importantes implicaciones para el tratamiento futuro de la autoinmunidad y las enfermedades relacionadas, científicos de la Escuela de Medicina Perelman en la Universidad de Pensilvania, Estados Unidos, han encontrado una manera de quitar el subconjunto de células creadoras de anticuerpos que causan una enfermedad autoinmune sin dañar el resto del sistema inmune.

El trastorno autoinmune estudiado por el equipo e se llama pénfigo vulgar (PV), un patología en la que las propias células inmunes del paciente atacan una proteína llamada antidesmogleína-3 (Dsg3) que normalmente se adhiere a las células de la piel.

Las terapias actuales para la enfermedad autoinmune, como prednisona y rituximab, reprimen grandes partes del sistema inmunológico, dejando a los pacientes vulnerables a infecciones potencialmente fatales y cánceres. Estos investigadores demostraron su nueva técnica mediante el tratamiento con éxito de una enfermedad autoinmune de otro modo fatal en un modelo de ratón, sin aparentes efectos fuera del objetivo que pudieran dañar el tejido sano.

"Es una poderosa estrategia para simplemente atacar las células autoinmunes y evitar las células inmunes buenas que nos protegen de la infección", resume la coautora principal, Aimee S. Payne, profesora asociada de Dermatología.

Payne y el coautor Michael C. Milone, profesor de Patología y Medicina de Laboratorio, adaptaron la tecnología de una estrategia prometedora contra el cáncer mediante la cual se dirigen las células T para destruir las células malignas en ciertas leucemias y linfomas, como se detalla en un artículo publicado en la edición digital de 'Science'.

"Nuestro estudio abre efectivamente la aplicación de esta tecnología contra el cáncer al tratamiento de una gama mucho más amplia de enfermedades, incluyendo la autoinmunidad y el rechazo al trasplante", destaca Milone. El elemento clave en la nueva estrategia se basa en un receptor de reconocimiento de diana artificial, llamada receptor quimérico antígeno, o CAR, por sus siglas en inglés, que puede se puede diseñar en las células T de los pacientes.

En los ensayos en humanos, los investigadores eliminan algunas de las células T de los pacientes a través de un proceso similar a la diálisis y luego las rediseñan en el laboratorio para añadir el gen para CAR de modo que el nuevo receptor se exprese en las células T. Las nuevas células se multiplican en el laboratorio antes de volverlas a infundir en el paciente. Las células T usan sus receptores de CAR para unirse a las moléculas en las células diana y el acto de unión desencadena una señal interna que activa fuertemente las células T para que destruyan rápidamente sus objetivos.

SE TRATA DE UNA ESPECIE DE SEÑUELO CELULAR

El concepto básico de células T CAR fue descrito por primera vez en la década de 1980, principalmente como una estrategia contra el cáncer, pero los desafíos técnicos retrasaron su traducción en terapias exitosas. Sin embargo, desde 2011, los tratamientos con células T CAR experimentales para las leucemias y linfomas de células B --cánceres en los que las células B sanas de los pacientes se vuelven cancerosas-- han tenido éxito en algunos pacientes en los que habían fracasado todas las terapias estándar. Las células B, que producen anticuerpos, también pueden provocar autoinmunidad.

Payne investiga la autoinmunidad y, hace unos años, un investigador postdoctoral en su laboratorio, Christoph T. Ellebrecht, se interesó por la tecnología de células T CAR como un arma potencial contra enfermedades autoinmunes relacionadas con las células B. Pronto el laboratorio de Payne se asoció con el de Milone, que estudia la tecnología de células T CAR, con la esperanza de encontrar una nueva manera de gran alcance de tratar estas dolencias.

"Pensamos que podríamos adaptar esta tecnología tan buena para matar todas las células B en el cuerpo para dirigirla específicamente a las células B que producen anticuerpos que causan enfermedad autoinmune", afirma Milone. "Dirigirse a las células que causan la autoinmunidad ha sido el objetivo final de la terapia en este campo", destaca Payne.

En el nuevo estudio, en el que Ellebrecht fue el primer autor, el equipo se centró en el pénfigo vulgar, que se produce cuando los anticuerpos del paciente atacan las moléculas que normalmente mantienen las células de la piel juntas. Si no se trata, el PV lleva a ampollas extensas en la piel y es casi siempre fatal, pero en las últimas décadas ha sido un trastorno tratable con fármacos inmunosupresores en términos generales como prednisona, micofenolato mofetil y rituximab.

Para tratar el PV sin causar una amplia inmunosupresión, el equipo de Penn diseñó un receptor de tipo CAR artificial que dirigiría las células T de los pacientes para atacar sólo las células B productoras de anticuerpos nocivos anti-Dsg3. El equipo desarrolló un "receptor de autoanticuerpos quimérico", o CAAR, que muestra fragmentos del autoantígeno Dsg3 --los mismos fragmentos a los que típicamente se unen los anticuerpos causantes de PV y sus células B, como el laboratorio de Payne y otros han demostrado en estudios anteriores.

El receptor artificial actúa como un señuelo para las células B que se dirigen a Dsg3, poniéndolas en un fatal contacto con las células T terapéuticas. Tras probar diversas variantes, el equipo finalmente encontró un diseño de receptor artificial que funcionaba bien en cultivo celular, permitiendo a las células T huésped destruir eficazmente las células que producen anticuerpos específicos contra la desmogleína, incluyendo los derivados de pacientes con PV.

Las células T diseñadas también funcionaron con éxito en un modelo de ratón de PV, matando las células B específicas para la desmogleína y previniendo la formación de ampollas y otras manifestaciones de autoinmunidad en los animales. "Hemos sido capaces de demostrar que el tratamiento mató todas las células B específicas de Dsg3, una prueba de concepto de que este enfoque funciona", afirma Payne.