11 de diciembre de 2012

Identifican una terapia molecular contra los tumores en pacientes con neurofibromatosis

MADRID, 11 Dic. (EUROPA PRESS) -

Investigadores del Hospital Infantil de Cincinnati (Estados Unidos) han conseguido identificar en un estudio preclínico en ratones una terapia molecular que bloquea los tumores del nervio, en su mayoría intratables, que se desarrollan en las personas con el trastorno genético neurofibromatosis 1 (NF1), según los resultados de su investigación, publicados este lunes en la revista 'Journal of Clinical Investigation'.

"Podemos, por primera vez reducir la gran mayoría de los neurofibromas, al menos en ratones, mediante el uso de un tratamiento molecularmente dirigido. En la actualidad no existe ningún tratamiento para estos tumores y nuestros datos proporcionan una sólida justificación para probar esta terapia en ensayos clínicos para la NF1", explicó Nancy Ratner, investigadora principal y directora del programa de Biología del Cáncer y el Programa de Tumores neuronales en el Cáncer y Trastornos de la Sangre del Hospital de Niños de Cincinnati".

Los neurofibromas son tumores benignos que crecen a lo largo de los nervios periféricos del cuerpo y afectan a casi la mitad de las personas que tienen NF1. Alimentados inicialmente por la mutación del gen supresor de tumores NF1, los tumores puedan crecer hasta llegar a ser bastante grandes y comprimir los órganos vitales, además de que se pueden transformar en mortales tumores malignos de vaina nerviosa periférica (MPNSTs), la principal causa de muerte en personas con NF1.

Los investigadores probaron un medicamento existente experimental de Pfizer llamado PD0325901, que en el estudio actual redujo los tumores NF1 en más de 80 por ciento de los ratones tratados. Los autores del estudio informan que fue "el resultado más dramático descrito hasta la fecha en ratones portadores de neurofibroma".

El fármaco inhibe una proteína llamada MEK, parte de una cadena de señalización molecular que transmite instrucciones genéticas al núcleo celular para promover el crecimiento celular. Los investigadores decidieron probar el medicamento después de realizar un análisis comparativo entre especies bioinformáticas de ratón y humanos de los tumores NF1 e identificaron los genes y moléculas que regulan las señales celulares que impulsan el crecimiento de los neurofibromas y MPNSTs en ambas especies.

El fármaco está siendo probado actualmente en ensayos clínicos en humanos para el cáncer que involucra componentes moleculares similares a los de NF1, en particular la proteína MEK, que es una diana molecular para un grupo de proteínas de señalización celular llamado Ras GTPasa.

En el caso de los tumores de ratón y humanos NF1, la bioinformática análisis por ordenador sugieren que la desregulación de señalización Ras-GTPasa pedirá MEK para estimular la actividad sostenida de una enzima llamada ERK. Para confirmar si esta vía molecular es fundamental para el crecimiento del tumor NF1, los investigadores probaron la droga de bloqueo de MEK en ratones genéticamente modificados.

Los ratones carecían de expresión del gen NF1 y su proteína de supresión tumoral, causando que los animales desarrollen neurofibromas benignos. Los científicos también trasplantaron tumores humanos malignos de los nervios periféricos de las células vaina en un grupo separado de ratones genéticamente receptivos, que desarrollaron sus propios tumores cancerosos.

Luego, los investigadores probaron distintas dosis de la droga para identificar una dosis óptima, una que logre reducir la máxima cantidad de tumor con la menor cantidad de toxicidad. El tratamiento con PD0325901 rebajó el crecimiento anormal de células en ambos neurofibromas benignos y tumores malignos de la vaina del nervio periférico (MPNSTs), así como el volumen de los vasos tumorales que se alimentan de sangre.

Los ratones tratados con neurofibromas benignos registraron una importante reducción de sus tumores después de 60 días, en comparación con los ratones no tratados. En ratones implantados con MPNSTs humanos, el fármaco de crecimiento disminuyó el tumor canceroso y duplicó el tiempo de supervivencia a 52 días, en comparación con los animales no tratados.

Los investigadores dijeron que la contracción global de MPNSTs fue modesta en comparación con la obtenida en los tumores benignos, posiblemente porque otras vías moleculares están involucradas en su formación, lo que, a su juicio, sugiere que MPNSTs puede requerir un tratamiento combinatorio que incluya PD0325901 en conjunción con otras terapias.

Las mutaciones del gen NF1 se encuentran con frecuencia en otros tipos de cáncer, tales como adenocarcinoma de pulmón glioblastoma y cáncer de ovario, por los que los autores de esta investigación entienden que sus hallazgos podrían abrir la posibilidad de estudiar la vía de Ras-MEK-ERK como diana molecular para el tratamiento de estas enfermedades.